重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀治療老年抑郁癥的臨床對(duì)照研究

許立紅，王繼紅

隨著社會(huì)老齡化，老年抑郁癥患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，這引起醫(yī)學(xué)界廣泛重視和關(guān)注[1]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作為一線(xiàn)抗抑郁劑在臨床上被廣泛使用，但此類(lèi)藥物一般有2～4周起效期，不能快速控制癥狀，使患者的依從性受到影響。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是近年興起的一種物理療法，能夠影響大腦功能，而且無(wú)創(chuàng)、安全，目前越來(lái)越多地被應(yīng)用于抑郁癥等多種疾病的治療[2]。本研究在使用抗抑郁藥氟西汀的基礎(chǔ)上，加用rTMS治療，探討rTMS治療老年抑郁癥的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月至2015年3月我院門(mén)診及住院老年抑郁癥患者63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版（international classification of diseases-10，ICD-10）抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評(píng)分≥18分，年齡＞60歲，自愿參加本研究試驗(yàn)并且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重軀體疾病，藥物或酒精依賴(lài)史，身體內(nèi)有金屬物患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：研究中途退出。63例患者隨機(jī)分為rTMS組31例和對(duì)照組32例。rTMS組中，男17例，女14例；平均年齡（64.2±2.5）歲；平均病程（14.6±8.2）年；HAMD評(píng)分（28.0±5.0）分。氟西汀組中，男18例，女14例；平均年齡（63.6±7.2）歲；平均病程（14.4±8.7）年；HAMD評(píng)分（27.0±5.0）分。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)討論同意。

1.2 治療方法

2組均口服氟西汀(美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/d，rTMS組加用6周rTMS真性刺激，氟西汀組加用6周rTMS偽刺激。rTMS采用rTMS治療儀(依瑞德公司生產(chǎn)，型號(hào)：CCY-I)治療。rTMS組選用10 Hz、90%運(yùn)動(dòng)閾值，治療時(shí)將線(xiàn)圈中心放在患者左前額葉背外側(cè)(1eft dorsolateral profront cortex，left DLPFC)并且與頭皮相切，20 min/次，每周5次，共治療6周[3]。氟西汀組治療部位、強(qiáng)度、頻率、次數(shù)同rTMS組，但rTMS線(xiàn)圈與顱骨垂直，雖rTMS刺激時(shí)頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺(jué)，但磁場(chǎng)不進(jìn)入顱骨，不對(duì)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激。

1.3 療效評(píng)估

采用HAMD-17，在治療前及治療第1、2、4、6周末分別由本研究外的高年資主治醫(yī)生評(píng)定：≤7分為臨床治愈；減分率≥50%為有效，＜50%為無(wú)效。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。

1.4 安全性評(píng)估

在治療前及治療第1、2、4、6周末采用不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)觀(guān)察不良反應(yīng)。治療前和治療后第2，6周末檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化(包括肝腎功能等)及心電圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者各時(shí)點(diǎn)臨床療效比較

本研究無(wú)脫落病例。

2組HAMD-17總分在治療第2、4、6周末較治療前均明顯下降（P＜0.01）；rTMS組治療第1周末HAMD-17總分即有明顯下降，減分率高于對(duì)照組（P＜0.05）；而對(duì)照組在第2周末起才有明顯下降（P＜0.01）；第6周末2組HAMD-17總分及減分率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組各時(shí)點(diǎn)HAMD-17總分及減分率比較（分，±s）

表1 2組各時(shí)點(diǎn)HAMD-17總分及減分率比較（分，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別例數(shù)對(duì)照組rTMS組32 31治療前HAMD評(píng)分27.0±5.0 28.0±5.0減分率（%）--治療1周末HAMD評(píng)分22.0±6.0 20.0±6.0減分率（%）18.0 30.0②治療2周末HAMD評(píng)分16.0±6.0 14.0±5.0①減分率（%）43.0 49.0治療4周末HAMD評(píng)分13.0±7.0 12.0±6.0①減分率（%）52.0 59.0治療6周末HAMD評(píng)分10.0±6.0 10.0±4.0①減分率（%）64.0 65.0

rTMS組有效率于治療第1、2周末均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）；第4、6周末與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。2組治愈率于第1周末均為0%；第2周末rTMS組治愈率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第4、6周末rTMS組治愈率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組各時(shí)點(diǎn)療效比較[例（%）]

2.2 2組不良反應(yīng)比較

2組患者在治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，心率、血壓無(wú)明顯變化(P＞0.05)，心電圖改變無(wú)臨床意義。rTMS組發(fā)生不良反應(yīng)4例(12.9%)，其中2例刺激部位疼痛，1例感覺(jué)疲乏，1例惡心；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)4例(12.5%)，其中1例頭痛，2例惡心，1例腹瀉；2組發(fā)生不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，均未經(jīng)治療癥狀逐漸消失，并且能堅(jiān)持繼續(xù)治療。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球老年人抑郁癥的患病率在3%～10%。我國(guó)自1999年邁進(jìn)老齡化社會(huì)以來(lái)，老年抑郁癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害老年人健康[4]。而老年抑郁癥常以不典型癥狀、軀體癥狀為主，同時(shí)患者常合并腦血管疾病和/或腦血管疾病的神經(jīng)影像證據(jù)，多伴認(rèn)知功能損害，因此具有較差的抗抑郁藥治療效應(yīng)，臨床常出現(xiàn)起效慢或難治現(xiàn)象，從而嚴(yán)重影響預(yù)后及治療依從性[5]。老年抑郁癥常導(dǎo)致自殺風(fēng)險(xiǎn)的增加，給患者及家屬帶來(lái)極大痛苦，故尋求對(duì)老年抑郁癥患者快速有效的治療方案成為臨床與研究的熱點(diǎn)。另外，近幾年作為治療老年抑郁癥的首選藥物SSRIs有導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)甚至出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常的報(bào)道[6]。研究表明rTMS治療老年抑郁癥安全有效，在老年抑郁癥的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)[7]。

Pallanti等[8]將門(mén)診抑郁癥患者按年齡分組進(jìn)行rTMS治療研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡與HAMD減分?jǐn)?shù)呈反比。Nahas等[9]對(duì)18例55～75歲的老年抑郁癥患者進(jìn)行雙盲研究，在藥物治療基礎(chǔ)上給予3周rTMS治療后，5例患者達(dá)到臨床顯效標(biāo)準(zhǔn)，其中4例痊愈，其結(jié)果顯示rTMS有提高治愈率的作用。俞麗華等[10]將老年抑郁癥患者分為西酞普蘭加用rTMS治療組和西酞普蘭加用偽刺激治療組治療6周，結(jié)果顯示西酞普蘭加用rTMs治療組有效率為33%，而西酞普蘭加用偽刺激治療組有效率為6.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)老年抑郁癥患者使用rTMS治療能增強(qiáng)抗抑郁效果。本研究結(jié)果顯示rTMS組治療第1、2周末有效率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），第4、6周末治愈率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)rTMS聯(lián)合氟西汀治療能提高早期療效，早期改善癥狀，提高治愈率，顯著優(yōu)于單純氟西汀藥物治療。rTMS與抗抑郁藥合用加速或增強(qiáng)早期療效，可能與rTMS治療提高抑郁癥患者的認(rèn)知功能有關(guān)[11]。Zurkovsky等[12]研究提示認(rèn)知功能損害對(duì)老年抑郁治療效應(yīng)存在重要作用，認(rèn)知功能損害很可能是降低老年抑郁癥患者抗抑郁藥療效的因素之一；也有研究發(fā)現(xiàn)伴有加工速度、語(yǔ)言功能、情景記憶功能等認(rèn)知功能損害的老年抑郁癥患者藥物治療效果較差[13]，而rTMS對(duì)認(rèn)知功能有改善作用[14]。

rTMS治療因安全性高、不良反應(yīng)少、易耐受、對(duì)人體幾乎無(wú)傷害等優(yōu)點(diǎn)，在抑郁癥治療中越來(lái)越受到人們的重視。rTMS是無(wú)痛無(wú)創(chuàng)性綠色療法，磁信號(hào)無(wú)衰減經(jīng)顱骨刺激大腦神經(jīng)，其在疾病康復(fù)、神經(jīng)肌病與精神性疾病等領(lǐng)域的作用得以證實(shí)。rTMS通過(guò)不同頻率達(dá)到治療的目的，其中＞1 Hz的高頻主要發(fā)揮神經(jīng)興奮作用，而＜1 Hz的低頻則主要發(fā)揮神經(jīng)抑制作用。本研究采用10 Hz的高頻頻率通過(guò)發(fā)揮神經(jīng)興奮作用達(dá)到有效治療目的。高頻與低頻rTMS只需在設(shè)備同一刺激部位上調(diào)節(jié)快節(jié)律高頻rTMS或慢節(jié)律低頻rTMS即可。高頻rTMS通過(guò)產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，引起刺激部位異常興奮，對(duì)rTMS刺激的局部神經(jīng)通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系與相互作用而影響多部位功能。對(duì)于老年抑郁癥患者應(yīng)嚴(yán)格參照相關(guān)治療指南，選擇適當(dāng)?shù)拇碳げ课弧㈩l率、強(qiáng)度與時(shí)間才可達(dá)到理想的治療效果。老年抑郁癥患者器官代謝水平下降及代償能力低，故較易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，與單純藥物治療比較，rTMS治療老年抑郁癥安全性好，不良反應(yīng)輕微，無(wú)需特殊處理，癥狀很快消失。

本研究由于觀(guān)察時(shí)間較短，未作長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)、無(wú)高低頻及左右側(cè)對(duì)照等，故有待深入研究探索。rTMS治療老年抑郁癥的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚在探索和完善中，因此仍需要大樣本、多中心、設(shè)計(jì)規(guī)范的雙盲對(duì)照研究，深入探索rTMS的作用機(jī)制和產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變，以便為rTMS治療選擇最佳的治療參數(shù)、刺激部位，使rTMS技術(shù)治療老年抑郁癥得到進(jìn)一步完善，為臨床應(yīng)用提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

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