氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應用進展

Raskin Shakya，亓一鳴，芮云峰，陳輝

(東南大學醫(yī)學院附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京　210009)

骨科大手術(shù)由于出血較多，常常需要輸血。失血的原因是多方面的，纖溶活性的增加是其中之一。手術(shù)創(chuàng)傷的刺激會使纖溶活性增高，而術(shù)中止血帶的使用會增強這種作用[1]。盡管術(shù)中通常對手術(shù)部位的出血進行控制，但是仍有可能出現(xiàn)大量失血[2]。大量失血往往會導致嚴重的術(shù)后貧血，進而使輸血反應、心肺不良事件的發(fā)生率升高，并增加醫(yī)療費用[3]。

臨床工作中現(xiàn)已采用多種方法來減少術(shù)中出血，其中包括自體血回輸，使用瓊斯繃帶，使用纖維蛋白組織粘合劑[1]，低血壓麻醉等。但是這些方法都有各自的不足之處，例如同種異體血液制品的使用增加了傳染性疾病的傳播率，引起免疫應答并增加術(shù)后感染的風險。另外，使用抗纖溶藥物如氨甲環(huán)酸也可減少術(shù)中出血，但是對于接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，其有效性、安全性、給藥時間、給藥途徑和使用劑量仍未有統(tǒng)一認識。

作為一種賴氨酸衍生物，氨甲環(huán)酸通過可逆性地阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點來發(fā)揮其抗纖溶作用，從而抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白酶。因此，它能阻止纖維蛋白的溶解，穩(wěn)定纖維蛋白結(jié)構(gòu)，減少纖溶功能亢進所導致的失血量增多。在神經(jīng)、心臟、脊柱矯形、頜面部外科等手術(shù)中已使用氨甲環(huán)酸來減少失血量和輸血量[2]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸的應用可減少血液回收設(shè)備的使用[4]。盡管已有的研究發(fā)現(xiàn)了這些可喜的成果，但是氨甲環(huán)酸的安全性仍然缺乏有效的數(shù)據(jù)支持。因為氨甲環(huán)酸作為一種抗纖維蛋白溶解藥物，可能會增加患者血栓栓塞性并發(fā)癥如深靜脈血栓形成(DVT)發(fā)生的風險[3]。因此氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應用仍存在爭議[5]。本文作者通過回顧前期相關(guān)研究所提供的證據(jù)來討論全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應用氨甲環(huán)酸以減少出血量的有效性及安全性，同時對氨甲環(huán)酸的最佳劑量及給藥方式進行探討。

1　方　　法

本文的檢索策略如下：以“Tranexamic acid; Total hip arthroplasty; Blood loss; Method of administration; Venous thromboembolism”作為關(guān)鍵詞，對醫(yī)學搜索引擎Medline，PubMed、Cochrane、Science Direct，Ovid Database等數(shù)據(jù)庫，整形外科和輸血雜志進行檢索，尋找2000年以來的所有隨機對照試驗(RCT)，回顧性研究和meta分析。納入標準：(1) 英文文獻；(2) 患者需為成年患者；(3) 文章主題為氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應用。排除標準：(1) 關(guān)于其他關(guān)節(jié)置換手術(shù)的研究；(2) 關(guān)于根治性矯形手術(shù)的研究。在不同的文獻中，不同的研究類型、給藥方式、給藥劑量、出血量的減少量、術(shù)后并發(fā)癥等方面是本文關(guān)注的重點。另外作者對所有納入文獻的參考文獻列表進行手動檢索以確定有無其他潛在的符合條件的研究。

2　結(jié)　　果

2.1　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應用氨甲環(huán)酸的有效性

2.2　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應用氨甲環(huán)酸的安全性

所有納入的研究都考慮到氨甲環(huán)酸的安全性，因為氨甲環(huán)酸的使用可能會增加靜脈血栓栓塞并發(fā)癥(包括深靜脈血栓形成和肺栓塞)的發(fā)生率。通過與安慰劑組或?qū)φ战M進行比較可以發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組患者深靜脈血栓形成的發(fā)病率低于安慰劑或?qū)φ战M，這說明氨甲環(huán)酸有很好的安全性。Irission等人通過研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后纖溶功能亢進狀態(tài)會持續(xù)12～24 h，這也支持了術(shù)后長期使用氨甲環(huán)酸，而且長期使用可提高藥物作用效果。最后他們得出結(jié)論：氨甲環(huán)酸在術(shù)中和術(shù)后的使用可以減少出血量和輸血量，同時并沒有引起明顯的副反應[21]。Poeran等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸在減少輸血量的同時并不增加并發(fā)癥(包括血栓栓塞事件和腎功能衰竭)的發(fā)生風險[5]。Pachamatia等人通過對273例患者進行研究發(fā)現(xiàn)，對于進行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，靜脈給藥1 g是一種安全有效的可降低出血量和輸血率的措施。同時，他們也發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸不會增加患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率[22]。Gandhi等人對33篇研究進行meta分析，得出的結(jié)論是氨甲環(huán)酸可以顯著減少總出血量以及需要輸血的人數(shù)，同時不會增加血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生風險[3]。上述研究為氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的安全性和有效性提供了證據(jù)。

2.3　全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸的給藥途徑和劑量

在納入的文章中，氨甲環(huán)酸的給藥途徑包括靜脈給藥(最常見)，局部給藥和口服給藥(最少見)。對于不同的給藥途徑，給藥時間和劑量，其有效性和安全性也有所不同。

2.3.1靜脈給藥Wang等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸靜脈靜脈滴注10 mg·kg-1，可顯著降低失血量并減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后血紅蛋白和紅細胞比容的下降，但并沒有顯著地減少輸血量。靜脈滴注15 mg·kg-1時，出血量和輸血量都顯著減少，同時沒有深靜脈血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生。因此他們認為，若采用單次給藥的方式，15 mg·kg-1的劑量效果更好[18]。Dahuja等人發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸靜脈滴注能顯著減少失血量和輸血量。他們通過留置引流管發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h內(nèi)的出血量明顯減少，說明氨甲環(huán)酸在術(shù)后24 h內(nèi)的血液保護作用最明顯[28]。Hourlier等人通過研究發(fā)現(xiàn)，與首次靜脈給藥10 mg·kg-1聯(lián)合術(shù)后2～22 h每小時靜脈給藥2 mg·kg-1相比，單次靜脈給藥30 mg·kg-1減少出血的效果更明顯，而且不會引起血栓栓塞事件的發(fā)生，因此他們認為與單次靜脈給藥相比，二次給藥沒有顯示出臨床優(yōu)勢。對于有潛在出血風險的老年髖部骨折患者，可給予30 mg·kg-1的預防劑量作為減少出血和輸血的綜合性措施的一部分[10]。Johansson等人也推薦單次給藥，劑量為15 mg·kg-1。他們通過對100例患者進行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸組比對照組患者的失血量減少了25.4%，同時并沒有引起深靜脈血栓形成等并發(fā)癥[14]。Hynes等人發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸靜脈滴注20 mg·kg-1，可使患者的血紅蛋白水平與安慰劑組相比提高1 g·dl-1[12]。Claeys等人發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈滴注15 mg·kg-1可以使總失血量減少237 ml[7]。Ralley等人通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中以20 mg·kg-1的劑量給藥，可以使圍術(shù)期血紅蛋白水平顯著升高，并降低輸血量[23]。Irission等人建議給藥劑量為10～15 mg·kg-1，他們發(fā)現(xiàn)增加單次給藥劑量并不能帶來額外的好處[21]。

2.3.2局部給藥在納入的文獻中，有一些研究建議局部用藥，即在閉合手術(shù)切口時在關(guān)節(jié)內(nèi)表面局部使用氨甲環(huán)酸。使用氨甲環(huán)酸的目的是在減少失血、減少輸血量的同時，保證手術(shù)安全而又能降低手術(shù)費用。對于有發(fā)生靜脈血栓栓塞風險的患者，局部使用氨甲環(huán)酸更安全，也更廉價。Gilbody等人發(fā)現(xiàn)局部使用氨甲環(huán)酸后出血量減少244 ml，同時輸血率從19.3%降至2.3%[20]。Wind等人也發(fā)現(xiàn)，未使用氨甲環(huán)酸的患者輸血風險是局部使用氨甲環(huán)酸的患者輸血風險的1.67倍[24]。Konig等人通過研究發(fā)現(xiàn)，局部使用氨甲環(huán)酸可顯著降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后失血量及輸血風險[15]。在沒有引流的情況下，局部使用氨甲環(huán)酸2 mg可顯著降低出血量，同時不會增加靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生風險[17]。通過分別于安慰劑組進行比較，Alshryda等人發(fā)現(xiàn)，局部給藥優(yōu)于靜脈給藥，對于有靜脈給藥禁忌癥的患者，可以嘗試選擇局部給藥的方式[4]。

2.3.3口服給藥在納入的文獻中，只有兩篇[3,16]研究了氨甲環(huán)酸的口服給藥途徑。McGrath等人提出口服給藥是一種高效和經(jīng)濟的給藥途徑[29]。Lee等人通過與對照組相比發(fā)現(xiàn)，分別在術(shù)后2、6和12 h口服氨甲環(huán)酸1 mg可顯著減少總失血量和隱性失血量，并可提高術(shù)后血紅蛋白水平[16]。但是相對于其他兩種給藥途徑，口服給藥需要進一步研究來證實其有效性和安全性。

2.4　使用劑量

不僅給藥途徑存在很多爭議，給藥劑量也存在很大分歧。有些作者建議手術(shù)前靜脈滴注氨甲環(huán)酸10～20 mg·kg-1，同時術(shù)后繼續(xù)使用或在輸血的同時使用氨甲環(huán)酸。對于局部給藥，一些作者認為應該在術(shù)前或術(shù)后局部使用1～3 g。而口服給藥的劑量尚未有統(tǒng)一標準。因此，氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的使用劑量尚未確定，需要未來進一步研究優(yōu)化。

3　討　　論

一系列的臨床研究已經(jīng)證實，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸能減少總失血量、術(shù)后出血量，顯著降低輸血的風險，降低輸血量，同時并沒有增加患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的風險。因此在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中常規(guī)使用氨甲環(huán)酸以減少失血是值得考慮的。批準和推廣氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應用是減少輸血和降低成本的有效措施[30]。

靜脈輸注是更可預測的給藥途徑，同時可最大限度地提高療效。對于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞事件發(fā)生的潛在風險較高的患者，局部給藥可能更加安全?？诜o藥需要進一步的研究來證明其有效性和安全性，可能是最經(jīng)濟的方法。雖然不同的作者在之前的研究中推薦的給藥方式及劑量有所不同，但是大部分的作者建議靜脈給藥，都支持術(shù)前、術(shù)后分別靜脈給藥15 mg·kg-1。另一些研究則提倡局部給藥1～3 g。Yi等人發(fā)現(xiàn)，與單獨靜脈輸注相比，靜脈輸注15 mg·kg-1聯(lián)合局部應用1%的氨甲環(huán)酸溶液100 ml可顯著降低術(shù)后出血量和輸血率[19]。因此，未來需要進行進一步的研究來確定標準的給藥劑量以及給藥方式。

另外，本文作者發(fā)現(xiàn)納入的研究中很少有作者指出在研究過程中明確失血量的重要性。有些作者把術(shù)中出血量和術(shù)后引流量相加來代表失血量，但是這種方法忽視了術(shù)中和術(shù)后的隱性失血，也造成了研究結(jié)果的不準確。Gandhi等人建議使用適量的負壓引流也可以提高失血量測量的準確性[3]。Imai等人通過研究發(fā)現(xiàn)，測量術(shù)后失血量不能僅包括對術(shù)后引流量的測量。由于隱性失血的存在，他們建議對于失血量的評估可通過監(jiān)測術(shù)前、術(shù)后血紅蛋白水平以及紅細胞壓積的變化來進行，這種方法比直接測量引流量更加準確。因此他們認為在氨甲環(huán)酸的研究中必須對失血量的測量方法進行修訂[13]。

總之，大量的研究發(fā)現(xiàn)，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應用氨甲環(huán)酸，可以降低失血量，尤其是術(shù)后失血量，進而降低輸血量，降低感染等輸血副反應發(fā)生的風險。同時氨甲環(huán)酸有很高的安全性，并不會造成靜脈血栓栓塞發(fā)生風險的增加。另外，氨甲環(huán)酸的使用可以降低患者因輸血等帶來的醫(yī)療費用的負擔。因此在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的常規(guī)使用氨甲環(huán)酸以減少失血是值得考慮的。但是，現(xiàn)有研究在給藥途徑和劑量等方面仍存在很大分歧，因此，未來的工作重點應集中于如何統(tǒng)一氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的使用時間、給藥途徑和使用劑量。隨著氨甲環(huán)酸的應用越來越廣泛，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的失血量將會得到安全、有效的控制，在降低因失血和失血引發(fā)的并發(fā)癥和副反應的同時，減輕患者經(jīng)濟負擔，并改善疾病的預后。

[參考文獻]

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