繆中榮
2015年以血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗(Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands,MR CLEAN)為首的幾大隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果發(fā)表以來[1-5],機械取栓對于顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞的有效性和安全性得到證實,成為符合條件的大血管閉塞患者最高級別推薦的治療方式。隨后的幾年中,取栓技術(shù)在全世界范圍內(nèi)迅速開展,越來越多的患者從中獲益。但是探索的腳步從未停止,為了進一步擴大機械取栓的獲益,取栓研究從技術(shù)方法進步、治療流程優(yōu)化和可獲益患者的篩選等幾個方面展開。
近期NEJM發(fā)表一項研究——應(yīng)用磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted image,DWI)或計算機斷層掃描灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)評估臨床半暗帶分診覺醒卒中及遲發(fā)型卒中患者應(yīng)用Trevo裝置行取栓治療(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo,DAWN)研究[6],再次給神經(jīng)介入醫(yī)師對廣泛開展的取栓治療以極大的鼓勵。該研究入組的時間標(biāo)準(zhǔn)為起病至隨機化時間6~24 h,并且機械取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢,預(yù)示著超時間窗卒中患者治療的黎明來臨。隨后,眾多神經(jīng)介入醫(yī)師躍躍欲試,想用實際行動緊跟時代步伐[6]。但是,DAWN研究真的說明取栓患者的時間窗可以放寬至24 h了嗎?
DAWN研究是一項多中心、前瞻性、隨機化、開放標(biāo)簽的研究,終點使用盲法評估[6]。該研究在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞的26家卒中中心開展,由于在進行預(yù)設(shè)的中期分析時,取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢而提前終止,最終共有206例患者入組。該研究較既往幾大RCT研究的區(qū)別除使用TREVO裝置而非Solitaire外[1-5],入組標(biāo)準(zhǔn)還有兩大不同:①患者最后正常時間至隨機化時間為6~24 h;②臨床缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死面積不匹配,定義為:A組:≥80歲,美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)≥10分,梗死體積<21 ml;B組:<80歲,NIHSS≥10分,梗死體積<31 ml;C組:<80歲,NIHSS≥20分,31 ml<梗死體積<51 ml。最終試驗結(jié)果顯示,在有效性結(jié)局方面,90 d效用加權(quán)改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分和神經(jīng)功能獨立(mRS≤2)概率,取栓組都顯著優(yōu)于對照組(表1)。并且,在不匹配分組、性別、年齡、基線NIHSS評分、血管閉塞部位、起病時間、起病形式等各亞組分析中,也均與總的結(jié)果一致。對于安全性結(jié)局,24 h的癥狀性顱內(nèi)出血和90 d任何原因所致的死亡,兩組間沒有顯著差異。
研究入組標(biāo)準(zhǔn)的變化,是本試驗受到廣泛關(guān)注的原因。盡管在12 h為界進行的時間亞組分析中,6~12 h和12~24 h患者,取栓組都顯示出獲益,但是6~12 h比12~24 h患者獲益更加明顯(取栓組功能獨立概率54%vs44%)(圖1)。也就是說,對于每一個患者個體而言,時間就是大腦,越早開通獲益越大。因此,即使后續(xù)可能會出現(xiàn)更多的證據(jù)表明取栓時間窗可以延長,但也絕對不代表救治流程可以放松,及時有效地恢復(fù)血管再通仍是患者獲益的關(guān)鍵。
表1 有效性結(jié)局-主要終點
我們還應(yīng)該看到,較之“時間窗”,更為重要的一個標(biāo)準(zhǔn)是“組織窗”的概念,即臨床神經(jīng)功能缺損與影像學(xué)檢查結(jié)果的不匹配。在2004年,A. Dávalos等[7]提出臨床-DWI不匹配(clinical–DWI mismatch,CDM),將其定義為NIHSS≥8分且DWI所示缺血腦組織體積≤25 ml,其研究最終結(jié)果顯示,CDM與梗死體積擴大及早期神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果,啟示臨床研究者在為“擴大時間窗”歡呼雀躍的同時,也應(yīng)該保持清醒的頭腦,認(rèn)清陽性結(jié)果的關(guān)鍵在于通過適宜的手段評估可挽救腦組織的存在,而非刻板的時間窗限制。
圖1 根據(jù)卒中不同發(fā)病時間,取栓組和對照組90 d不同mRS分值的分布
既往取栓研究中使用不匹配的概念[3-5],主要為不同影像評價方法的不匹配:灌注延遲的缺血腦組織與血流量減少不可逆梗死核心之間的不匹配,如應(yīng)用磁共振影像時,是灌注加權(quán)成像(perfusion weighted image,PWI)與DWI的異常不匹配區(qū)(MRI-PWI/DWI)或應(yīng)用CTP時,是平均通過時間(mean transit time,MTT)與腦血容量(cerebral blood volume,CBV)兩種時相的異常不匹配區(qū)(CTP-TTP/CBV)。然而,灌注相檢查并非所有的中心都能保證隨時可得,其判讀方法也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),并且會延長救治時間[8]。但是對所有缺血性卒中患者進行評估都會使用NIHSS評分,并且在有經(jīng)驗的神經(jīng)病學(xué)家中評價的一致性較好[9]。然而NIHSS評分也存在一定的弊端,如對優(yōu)勢半球梗死體積估計不足等[10],因此NIHSS與影像學(xué)檢查結(jié)果不匹配的敏感性還需進一步提高及驗證。
除了篩選標(biāo)準(zhǔn)帶給我們的啟示以外,該研究也存在一些疑問值得我們進一步思考。首先,本研究根據(jù)卒中起病類型不同分為3種——覺醒卒中(wake-up stroke,WUS)、非目擊卒中和目擊卒中,其中WUS及非目擊卒中(即最后正常時間可能早于起病時間)患者占絕大多數(shù)(取栓組90%,對照組86%)。但是,已有的研究中通過影像檢查發(fā)現(xiàn),WUS患者可能是在睡醒前短時間之內(nèi)發(fā)病,而明顯晚于入睡前最后正常的時間[11]。在Fink等[12]的研究中,WUS組最后正常時間明顯長于非WUS起病時間(6.0 hvs13.3 h,P<0.001),而發(fā)現(xiàn)癥狀時間與其類似(5.9 hvs6.0 h),最終兩組影像結(jié)果顯示DWI和PWI顯示病灶程度無顯著差異,且PWI-DWI不匹配程度差別不大,這表明WUS的發(fā)病時間與覺醒時間接近。
WUS和非目擊卒中最后正常時間可能早于、甚至明顯早于起病時間,而發(fā)病更接近癥狀發(fā)現(xiàn)時間,因此同起病時間較短患者類似,梗死體積不大且存在不匹配。真正發(fā)病時間與最后正常時間接近患者,可能因為較大梗死面積或不存在不匹配,被排除在外。這也就解釋了為何入組患者中絕大多數(shù)為此類患者。因此臨床醫(yī)生在操作時更應(yīng)該重視不匹配原則,淡化時間窗概念,并且重視覺醒卒中患者的評估。
此外,本試驗中還應(yīng)該注意的是,極低的靜脈溶栓率(5%vs13%,P=0.04)。文中對此的解釋是,試驗入組時間標(biāo)準(zhǔn)較長,許多患者就診時已經(jīng)超過了標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓時間窗。但是大血管閉塞占所有急性缺血性卒中患者的40%~50%,按照多數(shù)指南推薦[13-14],此類患者應(yīng)該在靜脈溶栓后繼續(xù)行取栓治療,如果取栓治療開始時間距最后正常時間為6~24 h,也應(yīng)該納入此研究中。期待進一步數(shù)據(jù)公開和后續(xù)分析能帶給我們更多的啟示。
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