李濤　傅崇德　焦林　魏喬紅　陳廣瑜　湯堯　高輝　謝圣陶

1西安航天總醫(yī)院泌尿外科 710100 西安

近年來我國膀胱癌發(fā)病率呈遞增趨勢，初次診斷時約70%為非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1]。TURBT是NMIBC的首選治療方案[2, 3]。隨著激光技術的發(fā)展，鈥激光、銩激光等已廣泛應用于臨床，并有薈萃分析報道激光治療的優(yōu)越性[4, 5]，但分析發(fā)現(xiàn)其納入的文獻質量多為臨床對照研究，這在一定程度上對結果造成影響。因此，我們通過嚴格篩選鈥激光切除(holmium laser transurethral resection, HOLRBt)和TURBT治療NMIBC的隨機對照研究，應用循證醫(yī)學方法嚴格評價兩者的安全性和有效性，為臨床應用提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標準

納入標準：①研究類型采用HOLRBt和TURBT治療NMIBC的隨機對照研究(RCT)；②研究對象治療前經(jīng)細胞或病理診斷為膀胱癌，經(jīng)CT或MRI等檢查評估為NMIBC。年齡、種族及性別不限；③干預措施實驗組采用HOLRBt進行手術治療，對照組采用TURBT治療；④結局指標術中指標(手術時間、術中出血量)、并發(fā)癥(閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔)及術后復發(fā)率。

排除標準：①確診為肌層浸潤性膀胱癌者；②采用其他激光設備治療者；③研究對象合并其他腫瘤或者疾病者；④重復發(fā)表或者無法獲取全文的文獻；⑤基礎研究實驗、文摘及綜述類文獻。

1.2　檢索策略

計算機檢索PubMed(1966.1～2016.12)、Cochrane library(2016年第11期)、 Sciverse(1823.1～2016.12)、中國知網(wǎng)(1994.1～2016.12)、維普(1989.1～2016.12)及萬方數(shù)據(jù)庫(1995.1～2016.12)，收集所有HOLRBt和TURBT比較治療NMIBC的RCT。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：holmium yttrium aluminum garnet laser、YAG、bladder cancer。中文檢索詞包括：鈥激光、膀胱癌。PubMed檢索策略：(“Holmium yttrium aluminum garnet laser” OR YAG) AND “bladder cancer”。

1.3　文獻篩選及資料提取

制定資料提取表格， 2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，通過協(xié)商解決。提取內容包括：作者、年份、例數(shù)、手術時間、術中出血量、閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔及術后復發(fā)率。

1.4　質量評價

由2名研究者根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT風險評估工具5.1.0進行質量評估：①隨機方案是否正確；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④數(shù)據(jù)結果是否完整；⑤是否存在選擇性報告所致偏倚；⑥是否存在其他偏倚。

1.5　統(tǒng)計學方法

采用Cochrane網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗進行異質性分析(P以0.1為基準)。若各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.1；I2>50%)，則采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并，并對存在的異質性原因進行分析，必要時進行亞組分析；如各研究間無統(tǒng)計學異質性(P>0.1；I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析。

2　結果

2.1　文獻檢索結果

共初檢出文獻312篇，通過閱讀題目、摘要及全文，逐級篩選后共納入14個研究[6～19]，均為RCT。其中有4個研究[12, 15, 16, 19]采用HOLRBt與等離子切除比較行NMIBC治療。共納入1 746例，其中HOLRBt組893例，TURBT組853例。8個研究[8～10, 12, 14, 16～18]術后采用吡柔比星、表柔比星、絲裂霉素等藥物行膀胱內灌注治療，6個研究[6, 7, 11, 13, 15, 19]未提具體的術后灌注方案。

2.2　納入研究的特征和質量評價

納入研究的特征見表1，質量評價見表2。

2.3　Meta分析結果

手術時間：共納入8個研究[8, 10, 11, 15～19]，包含740例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示HOLRBt組和TURBT組手術時間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.14，95%CI: -3.55～3.26，P=0.93，圖1)。

術中出血量：共納入5個研究[8, 13, 15, 17, 18]，包含432例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示HOLRBt組術中出血量少于TURBT組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-66.00，95%CI：-80.75～-51.24，P<0.000 01，圖2)。

并發(fā)癥：閉孔神經(jīng)反射共納入7個研究[7, 11～13, 15, 17, 19]，包含563例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示HOLRBt組術中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于TURBT組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.06，95%CI： 0.02～ 0.16，P<0.000 01，圖3)。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的質量評價

膀胱穿孔：共納入7個研究[8, 10, 12, 13, 15, 18, 19]，包含617例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示HOLRBt組術中膀胱穿孔發(fā)生率明顯低于TURBT組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.15，95%CI： 0.07～ 0.33，P<0.000 01，圖4)。

術后復發(fā)率：共納入11個研究[6～10, 12～16, 18]，包含1 458例患者。隨機效應模型對不同隨訪時間復發(fā)率進行亞組分析(圖5)：①術后1年：共納入9個研究[7～10, 12～14, 16, 18]，包含1 265例患者。Meta分析結果顯示HOLRBt組術后1年NMIBC復發(fā)率低于TURBT組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.65，95%CI： 0.46～ 0.91，P=0.01)；②術后2年：共納入4個研究[6, 10, 15, 16]，包含413例患者。Meta分析結果顯示兩組術后2年復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.52，95%CI： 0.20～ 1.37，P=0.19)。

圖1　HOLRBt組和TURBT組手術時間比較的Meta分析

圖2　HOLRBt組和TURBT組術中出血量比較的Meta分析

圖3　HOLRBt組和TURBT組術中閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率比較的Meta分析

圖4　HOLRBt組和TURBT組術中膀胱穿孔發(fā)生率比較的Meta分析

圖5　HOLRBt組和TURBT組術后復發(fā)率比較的Meta分析

3　討論

TURBT是NMIBC重要的診斷手段和治療的金標準[2]，然而TURBT術存在5.1%～43.3%的并發(fā)癥[20]，包括感染、尿潴留等，嚴重者致膀胱穿孔[21]。因此尋求并發(fā)癥少且安全有效的方法具有重要意義。

隨著激光技術和設備的發(fā)展及不斷完善，現(xiàn)代激光已經(jīng)廣泛應用于泌尿外科疾病的治療。鈥激光因具有切割精確、對周圍組織損傷小等特點[22]，常被用于NMIBC的治療。Chen等[23]應用鈥激光治療NMIBC，發(fā)現(xiàn)HOLRBt能夠取得與TURBT相當?shù)氖中g時間、術中出血量、住院天數(shù)及術后留置尿管時間，且HOLRBt組術后2年腫瘤復發(fā)率低于TURBT組(33%vs. 41%)。國內一項前期薈萃分析顯示：HOLRBt在閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、留置尿管和住院時間以及術后2年復發(fā)率等方面優(yōu)于TURBT術[4]；但該研究納入的均為非隨機對照實驗，在一定程度上對研究結果造成影響。因此，我們嚴格篩選RCT后進行薈萃分析顯示：TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率(22.1%)是HOLRBt組(0%)的16.7倍(RR=0.06，P<0.000 01)；HOLRBt組和TURBT組膀胱穿孔發(fā)生率分別為1.6%和14.1%，TURBT組膀胱穿孔率是HOLRBt組的6.67倍(RR=0.15，P<0.000 01)；HOLRBt組術中出血量少于TURBT組(MD=-66.00，P<0.000 01)。究其原因，可能與鈥激光較淺的切割深度(0.3～0.4 mm)有關，且具有脈沖式發(fā)射特點，便于精細操作，避免了對周圍組織切割較深而造成膀胱穿孔；另外，鈥激光對組織具有較好的氣化及凝固作用，能夠對術中暴露血管充分止血，減少術中出血量；同時，鈥激光無“電場”效應，避免閉孔神經(jīng)的刺激，治療NMIBC具有幾乎為零的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率，有力地加強了手術的安全性及縮短了手術的學習曲線。由于腫瘤生長的位置特點，鈥激光處理單發(fā)腫瘤時間優(yōu)于TURBT[19]，然而本研究納入的均為非單發(fā)NMIBC，薈萃分析結果顯示HOLRBt組和TURBT組手術時間差異無統(tǒng)計學意義。這可能與腔鏡內手術處理腫瘤技巧的提高和經(jīng)驗的不斷積累有關。

TURBT術后腫瘤復發(fā)率是臨床關注的焦點，然而TURBT后50%～70%腫瘤2～5年內復發(fā)[24]，因此降低腫瘤復發(fā)率是泌尿外科醫(yī)生努力的方向。本研究結果顯示，HOLRBt能夠降低術后1年的腫瘤復發(fā)率，然而術后2年的復發(fā)率兩者沒有差異。究其原因可能為：激光光纖的彎曲性能夠減小膀胱頸口等部位的“隱蔽”腫瘤；同時，激光切割過程中非接觸式氣化，封閉周圍淋巴管，破壞脫落的腫瘤細胞，有效降低了腫瘤轉移的概率[25]。然而，由于術后膀胱內灌注的方案不同，這在一定程度上對分析結果造成影響。

本研究的局限性：①各研究中膀胱灌注方案藥物和用藥周期等存在差異，可能影響研究結果的可靠性；②納入的研究隨訪時間不同，可能產(chǎn)生較大異質性。因此，尚需規(guī)范統(tǒng)一、高質量、大樣本的多中心研究，為臨床應用提供更有力的支持。

綜上所述，當前證據(jù)表明HOLRBt治療NMIBC臨床效果優(yōu)于TURBT，具有較低的術中出血量及膀胱穿孔、閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥發(fā)生率，因此有條件的單位可作為治療NMIBC的優(yōu)先選擇。

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