陳峋　蘇海霞　陳秀奇　吳思霞

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（南寧 530021）

膽道閉鎖是嬰兒常見的膽道系統(tǒng)進(jìn)行性疾病，發(fā)病率約為1/5 000，且預(yù)后差［1］。至今，肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai術(shù)）仍是治療膽道閉鎖的首選術(shù)式。術(shù)后患兒的生存情況明顯改善，5年生存率可達(dá)50%～60%，甚至有15%～20%左右的患兒可以生存至成年以后［2-3］，但仍有70%～80%的患兒因?yàn)槟懝苎缀透闻K纖維化最終需肝移植［4］。膽管炎是Kasai術(shù)后的主要并發(fā)癥，大部分的患兒在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)作，部分患兒可每年出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作［5］。感染是引起Kasai術(shù)后膽管炎的一個重要原因［6］。隨著抗生素耐藥問題的不斷嚴(yán)峻，以及術(shù)后膽管炎反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致病原菌分布的改變，如何選用合適的抗生素成為治療Kasai術(shù)后膽管炎的關(guān)鍵。基于以上，本研究對我院近10年來Kasai術(shù)后膽管炎患兒進(jìn)行總結(jié)，分析其病原菌分布特點(diǎn)及抗生素的敏感性。

1　資料與方法

1.1一般資料選取本院2007-2016年收治的300例先天性膽道閉鎖Kasai術(shù)后出現(xiàn)膽管炎患兒。Kasai術(shù)后膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒出現(xiàn)發(fā)熱，在排除其他原因之后；（2）伴有以下表現(xiàn)之一即可診斷［7］：不能解釋原因的煩躁、哭鬧及腹脹；黃疸退而復(fù)現(xiàn)或進(jìn)行性加重，膽紅素升高；大便呈陶土樣或顏色變淺；炎癥指標(biāo)升高。其中男164例，女136例；手術(shù)日齡最小40 d，最大7個月。膽管炎的分類［7］：將手術(shù)后1個月內(nèi)發(fā)生的膽管炎稱為早期膽管炎；1個月后發(fā)生的膽管炎稱為晚期膽管炎。將術(shù)后膽管炎半年內(nèi)發(fā)作3次及以上稱為頻發(fā)膽管炎；少于3次為偶發(fā)膽管炎。

1.2血培養(yǎng)資料對診斷膽管炎患兒在使用靜脈抗生素前均行一次血培養(yǎng)檢查，之后給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，對初始抗感染48～72 h后體溫?zé)o下降趨勢的再根據(jù)臨床用藥反應(yīng)和血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案。收集血培養(yǎng)陽性病例數(shù)，統(tǒng)計(jì)病原菌分布特點(diǎn)及其對抗生素的敏感情況?？垢腥局委熀?，以患兒發(fā)熱、黃疸癥狀緩解，血常規(guī)、CRP、降鈣素原等指標(biāo)下降做為治療有效的評估指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1所納入研究對象分類情況300例中偶發(fā)膽管炎為202例，頻發(fā)膽管炎為98例；早期膽管炎為166例，晚期膽管炎為134例。

2.2血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏情況300例先天性膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎患兒共發(fā)作541次，均行血培養(yǎng)，其中結(jié)果陽性128次，陽性率為23.7%。血培養(yǎng)常見菌依次為大腸埃希菌44次，銅綠假單胞菌37次，腸球菌16次（包括屎腸球菌5次，糞腸球菌11次），鮑曼不動桿菌14次，陰溝腸桿菌8次，真菌3次（白色念珠菌）（表1）。其余6次（肺炎克雷伯菌2次、表皮葡萄球菌2次、嗜麥芽窄食單胞菌1次、棒狀桿菌1次）。

2.3Kasai術(shù)后膽管炎病原菌構(gòu)成前后5年比較情況見表2。

表1　血培養(yǎng)主要致病菌及抗生素敏感情況Tab.1　The main pathogens of blood culture and antibiotic susceptibility　例（%）

表2　Kasai術(shù)后膽管炎病原菌構(gòu)成前后5年比較Tab.2　The Comparison of Kasai postoperative cholangitis pathogen formation before and after 5 years　例（%）

2.4根據(jù)膽管炎的臨床分類不同類型的膽管炎其病原學(xué)譜有所區(qū)別。見表3。

3　討論

Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率達(dá)50%左右［8］，多數(shù)患兒在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)作［9］。其嚴(yán)重程度與治療是否及時有關(guān)，直接影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后，是決定長期生存的重要因素之一。因此早期診斷、積極的治療術(shù)后膽管炎，對于改善Kasai術(shù)后患兒的預(yù)后有重要意義。膽管炎的發(fā)病機(jī)制目前仍有爭議，可能與肝內(nèi)膽管發(fā)育不良致膽道不全梗阻、膽汁引流欠通暢所致膽汁排出量不足、自身免疫應(yīng)答異常、肝門空腸吻合術(shù)后細(xì)菌移位、腸道蠕動紊亂內(nèi)容物反流導(dǎo)致上行感染等多種易感因素有關(guān)［10］。Kasai術(shù)后膽管炎出現(xiàn)膽管上皮細(xì)胞損傷，可進(jìn)一步加重肝門部膽管梗阻，加重膽汁淤積性肝硬化及促進(jìn)肝臟纖維化進(jìn)程［11-12］。因此及時使用抗生素控制感染，緩解膽管炎癥狀，可以爭取患兒自體肝長期存活的機(jī)會，提高生存質(zhì)量。

表3　早期膽管炎與晚期膽管炎、頻發(fā)膽管炎與偶發(fā)膽管炎原菌構(gòu)成對比Tab.3　The comparison of pathogen formation between early cholangitis and advanced cholangitis、frequent cholangitis and occasional cholangitis例

由于Kasai術(shù)后無菌的膽道直接暴露于腸道系統(tǒng)，故引起其膽管炎的病原體多為腸道細(xì)菌上行性的需氧和或厭氧菌的混合感染，以革蘭陰性桿菌為主，其中以大腸埃希菌最多見［13］。在本研究中血培養(yǎng)出大腸埃希菌44例，占全部陽性結(jié)果比例為34.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［14］。然而值得注意的是隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，條件致病菌的比例不斷上升，尤其是腸球菌［15-16］。本文腸球菌的比例位居第三，病原菌構(gòu)成前后5年、早期膽管炎與晚期膽管炎、偶發(fā)膽管炎與頻發(fā)膽管炎比較，均以大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及腸球菌多見［17］。大腸埃希菌和銅綠假單胞菌常見于偶發(fā)膽管炎，腸球菌常見于頻發(fā)膽管炎。因?yàn)殡S著時間推移，腸道細(xì)菌移位以及大量使用廣譜抗生素，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥質(zhì)粒相互交叉?zhèn)魅?，從而出現(xiàn)耐藥菌株和條件致病菌感染比例也隨之大幅度升高。

Kasai術(shù)后膽管炎如何選擇合適的抗生素？由于Kasai術(shù)后膽管炎以革蘭陰性桿菌為主，既往認(rèn)為二代頭孢聯(lián)合氨基糖甙類抗生素可做為主要選擇［18］。但目前臨床上三代頭孢菌素頭孢哌酮舒巴坦是經(jīng)驗(yàn)首選用藥，可能與細(xì)菌譜的改變及抗生素耐藥問題有關(guān)。而WONG等［19］報(bào)道頭孢哌酮舒巴坦治療Kasai術(shù)后膽管炎的敏感性已從89%降至75%。本文大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感度分別為：75%、78%，表明頭孢哌酮舒巴坦仍可做為首選抗生素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦的敏感度分別為：82%、84%，這與國內(nèi)報(bào)道一致［20］，表明在不適合使用頭孢哌酮舒巴坦的時候（例如頭孢類抗生素過敏）可備用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。

另外，本研究中發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，部分患兒出現(xiàn)頻發(fā)膽管炎，且治療效果欠佳。WONG等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦治療失敗后改用美羅培南能獲得較好療效。IKAWA等［21］研究美羅培南藥代動力學(xué)表明其在膽汁中的藥物濃度高，對膽道感染的大腸桿菌，肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌等殺菌力強(qiáng)。國內(nèi)有報(bào)道Kasai術(shù)后反復(fù)發(fā)作膽管炎患兒，美羅培南可作為經(jīng)驗(yàn)首選用藥［20］。國外文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南抗菌譜廣，不易產(chǎn)生耐藥性，對革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌均有強(qiáng)力的抗菌活性，可作為治療膽管炎的一線用藥［18］。本文大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對美羅培南的敏感度分別為93%、76%。因此，對于Kasai術(shù)后膽管炎患兒如經(jīng)頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療效果欠佳，可選用美羅培南抗感染。

本研究中頻發(fā)膽管炎和晚期膽管炎腸球菌和鮑曼不動桿菌的比例明顯上升。導(dǎo)致該抗菌譜變化的主要原因可能與長期使用抗生素導(dǎo)致條件致病菌占優(yōu)勢有關(guān)。鮑曼不動桿菌由于其獲得耐藥性和克隆傳播的能力，已呈世界性流行［22-23］。CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)2016年上半年報(bào)告：鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及美羅培南的敏感率分別為：29%、57%、33%及29%［24］。本研究結(jié)果顯示對以上細(xì)菌的藥物敏感率分別為：21%、57%、36%及29%。因此如果血培養(yǎng)陽性且臨床考慮膽管炎為鮑曼不動桿菌感染所致，經(jīng)單獨(dú)應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦或美羅培南治療效果不佳時，應(yīng)及時聯(lián)合其他抗生素（如：米諾環(huán)素、多粘菌素、左氧氟沙星等）加強(qiáng)抗感染［23］。此外，隨著膽管炎發(fā)作次數(shù)增加、宿主免疫力低下及抗生素長期大量使用，革蘭陽性菌所占比例已逐年上升，且主要為腸球菌［15-16，20］。本研究血培養(yǎng)出腸球菌16次（包括屎腸球菌5次，糞腸球菌11次），在頻發(fā)膽管炎和晚發(fā)膽管炎的抗菌譜中居第3位。由于腸球菌固有耐藥、獲得性耐藥特性導(dǎo)致其對多種抗生素耐藥，但對萬古霉素和利奈唑胺仍較敏感［25-26］。CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)2016年上半年報(bào)告：利奈唑胺（屎腸球菌耐藥率為0.2%，糞腸球菌耐藥率為1.2%），萬古霉素（屎腸球菌耐藥率為1.9%，糞腸球菌耐藥率為0.4%）［24］。本研究腸球菌對萬古霉素和利奈唑胺敏感性均為100%，是目前腸球菌的首選抗生素。

此外，膽道閉鎖術(shù)后激素的長期應(yīng)用，以及術(shù)后反復(fù)膽管炎導(dǎo)致廣譜抗生素的不斷升級等原因，使得深部真菌感染日益增多。當(dāng)血培養(yǎng)出真菌，葡聚糖檢測、半乳甘露聚糖檢測陽性，需警惕真菌感染。本研究顯示真菌感染以白色念珠菌多見，對氟康唑敏感度高，可做為首選用藥。

本研究所選的對象有一定的欠缺，均未行膽汁細(xì)菌培養(yǎng)，是因?yàn)檫@類標(biāo)本獲取較困難，實(shí)施的成本高，在以后的研究中應(yīng)注意該標(biāo)本的收集，提高陽性率，得到更全面、更詳細(xì)的理論依據(jù)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床，為膽道閉鎖患兒提供更好的治療。

綜上所述，治療Kasai術(shù)后膽管炎盡早進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。結(jié)果未回之前可將頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦做為首選抗生素覆蓋大腸埃希菌和銅綠假單胞菌，當(dāng)治療效果欠佳時應(yīng)及時更換美羅培南抗感染或根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案。晚期膽管炎和頻發(fā)膽管炎需警惕腸球菌感染。

［1］TYRASKIS A，DAVENPORT M.Steroids after the Kasai proce?dure for biliary atresia：the effect of age at Kasai portoenterosto?my［J］.Pediatr Surg Int，2016，32（3）：193?200.

［2］DE V W，DELANGEN Z J，GROEN H，et al.Biliary atresia in the Netherlands：outcome of patients diagnosed between 1987 and 2008［J］.J Pediatr，2012，160（4）：638?644.

［3］LIEN T H，CHANG M H，WU J F，et al.Effects of the infant stool color card screening program on 5?year outcome of biliary atresia in Taiwan［J］.Hepatology，2011，53（1）：202.

［4］SUPERINA R，MAGEE J C，BRANDT M L，et al.The ana?tomic pattern of biliary atresia identified at time of Kasai hepato?portoenterostomy and early postoperative clearance of jaundice are significant predictors of transplant?free survival［J］.Ann Surg，2011，254（4）：577?585.

［5］SUNDARAM S S，MACK C L，F(xiàn)ELDMAN A G，et al.Biliary atresia：indications and timing of liver transplantation and opti?mization of pretransplant care［J］.Liver Transplantation，2017，23（1）：96?109.

［6］CHUNG P H，WONG K K，TAM P K.Predictors for failure af?ter Kasai operation［J］.J Pediatr Surg，2015，50（2）：293?296.

［7］郭鑫，孫雪，任紅霞.102例膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎分析［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（2）：146?150.

［8］SHI C R.Current condition of clinical research of congenital bil?iary atresia［J］.J Appl Clin Pediatr，2008，23（23）：1802 ?1803.

［9］LUO Y，ZHENG S.Current concept about postoperative cholan?gitis in biliary atresia［J］.World J Pediatr，2008，4（1）：14?19.

［10］趙開飛，李昌燕，利峰，等.經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)治療急性梗阻性化膿性膽管炎46例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（14）：2355?2356.

［11］YANG L Y，F(xiàn)U J，PENG X F，et al.Validation of aspartate aminotransferase to platelet ratio for diagnosis of liver fibrosis and prediction of postoperative prognosis in infants with biliary atresia［J］.World J Gastroenterol，2015，21（19）：5893?5900.

［12］LIEN T H，BU L N，WU J F，et al.Use of lactobacillus casei rhamnosus to prevent cholangitis in biliary atresia after kasai operation［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2015，60（5）：654?658.

［13］LUO Q，HAO F，ZHANG M，et al.Serum bacterial DNA de?tection in patients with cholangitis after Kasai procedure.［J］.Pediatrics International，2015，57（5）：954?960.

［14］SCHNEIDER J，DE W P，HAPFELMEIER A，et al.Risk fac?tors for increased antimicrobial resistance：a retrospective anal?ysis of 309 acute cholangitis episodes［J］.J Antimicrobl Che?mother，2014，69（2）：519?525.

［15］CHRISTIAN R，KONRAD B，HEINZ W K，et al.Microbiolog?ical assessment of bile and corresponding antibiotic treatment：A strobe?compliant observational study of 1401 endoscopic retro?grade cholangiographies［J］.Medicine，2016，95（10）：2390.

［16］BORNSCHEUER T，SCHMIEDEL S.Calculated antibiosis of acute cholangitis and cholecystitis［J］.Viszeralmedizin，2014，30（5）：297?302.

［17］LEE J Y，LIM L T，QUAK S H，et al.Cholangitis in children with biliary atresia：Health?care resource utilisation［J］.J Pae?diatr Child Health，2014，50（3）：196?201.

［18］KATAWAETEE D，LEYS C M，WEST K W，et al.Prophylac?tic antibiotics for prevention of cholangitis in patients with bili?ary atresia status post?kasai portoenterostomy：A systematic re?view［J］.Clin Pediatr，2016，55（1）：66?72.

［19］WONG K K，F(xiàn)AN A H，LAN L C，et al.Effective antibiotic regime for postoperative acute cholangitis in biliary atresia??an evolving scene［J］.J Pediatr Surg，2004，39（12）：1800?1802.

［20］余夢楠，劉鋼，黃柳明，等.膽道閉鎖術(shù)后反復(fù)發(fā)作性膽管炎的細(xì)菌譜分析及抗生素選擇［J］.臨床小兒外科雜志，2012，11（3）：187?189.

［21］IKAWA K，NAKASHIMA A，MORIKAWA N，et al.Clinical pharmacokinetics of meropenem and biapenem in bile and dos?ing considerations for biliary tract infections based on site?spe?cific pharmacodynamic targetattainment ［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5609?5615.

［22］PELEG A Y，SEIFERT H，PATERSON D L.Acinetobacter baumannii：Emergence of a successful pathogen［J］.Clin Mi?crobiol Rev，2008，21（3）：538?582.

［23］YANG Y S，LEE Y，TSENG K C，et al.In Vivo and In Vitro efficacy of minocycline?based combination therapy for minocy?cline ?Resistant Acinetobacter baumannii.［J］.Antimicrob Agents Chemother，2016，60（7）：4047?4054.

［24］胡付品，郭燕，朱德妹，等.2016年上半年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報(bào)告.中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作網(wǎng)（CHINET）.http：//www.chinets.com.

［25］耐萬古霉素腸球菌感染防治專家委員會.耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2010，4（2）：60?64.

［26］劉林森，畢建鋼，張卓，等.梗阻性黃疸在內(nèi)鏡引導(dǎo)下安置膽胰管雙支架治療的安全性探討［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2017，17（3）：384?386.