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      馬來(lái)酸依那普利片的制備工藝研究

      2018-04-13 08:44:22王紫華
      當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2018年1期
      關(guān)鍵詞:馬來(lái)酸依那普利乳糖

      王紫華

      〔上?,F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司,河南 商丘 476000〕

      馬來(lái)酸依那普利是一種不含巰基的二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。該藥主要用于治療原發(fā)性高血壓,具有藥效持久及副作用小等優(yōu)點(diǎn)[1]。馬來(lái)酸依那普利由美國(guó)默克公司研制成功,于1985年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,并于1993年在我國(guó)獲準(zhǔn)生產(chǎn)及上市。在本文中,筆者主要研究馬來(lái)酸依那普利片的制備工藝。

      1 儀器與試藥

      1.1 儀器

      本研究中所用的儀器為:BP211D型電子天平(由賽多利斯公司生產(chǎn))、ZP-37D型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(由上海天馳制藥機(jī)械公司生產(chǎn))、FT-2000型脆碎度檢查儀(由天津市矽新科技公司生產(chǎn))、高效液相色譜儀(包括LC-10ATVP泵和SPD-10AVP紫外檢測(cè)器,由島津公司生產(chǎn))、ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀(由天津大學(xué)無(wú)線電廠生產(chǎn))、GC-900C型氣相色譜儀(由上海天普分析儀器公司生產(chǎn))。

      1.2 試藥

      本研究中所用的試藥為:馬來(lái)酸依那普利原料藥(批號(hào)為10010341,純度為99.5%,自制)、馬來(lái)酸依那普利對(duì)照品(批號(hào)為100705-200902,純度為99.8%,由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)、依那普利拉(批號(hào)為100706-200401,由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)、依那普利雙酮(批號(hào)為100707-200401,由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)。輔料為:乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂。

      1.3 方法

      1.3.1 馬來(lái)酸依那普利片中相關(guān)物質(zhì)含量測(cè)定方法的建立

      參照《中國(guó)藥典》2010年版(二部)中關(guān)于馬來(lái)酸依那普利片的質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄的“高效液相色譜法”測(cè)定馬來(lái)酸依那普利片中相關(guān)物質(zhì)的含量[2]。

      1.3.2 處方設(shè)計(jì)與篩選

      1.3.2.1 制劑規(guī)格的選擇 馬來(lái)酸依那普利片(Enalapril Maleate Tablets,商品名為“悅寧定”,規(guī)格為10 mg/片),化學(xué)名為N-〔(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。參照臨床常用的給藥劑量,擬定該藥的規(guī)格為10 mg/片。

      1.3.2.2 處方設(shè)計(jì)與篩選 根據(jù)馬來(lái)酸依那普利片的理化性質(zhì),參考FDA公布的馬來(lái)酸依那普利片的說(shuō)明書(shū)并查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料對(duì)馬來(lái)酸依那普利片的處方進(jìn)行設(shè)計(jì)與篩選[3-4]。該藥為普通制劑,故選擇常用的乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂等輔料與主藥(馬來(lái)酸依那普利原料藥)按不同的比例組成基礎(chǔ)處方(本研究中共組成3種處方)。用這3種處方分別制備出馬來(lái)酸依那普利片,然后評(píng)價(jià)3種樣本外觀的光潔度、顆粒的流動(dòng)性、脆碎度、崩解的時(shí)限等指標(biāo),對(duì)這3種處方的優(yōu)劣進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[5]。

      1.3.2.3 輔料與主藥的相互作用 參照《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則,將主藥(馬來(lái)酸依那普利原料藥)分別與乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂按一定的比例進(jìn)行混合(由于乳糖、微晶纖維素的用量較大,故將主藥與乳糖、微晶纖維素按1∶5的比例進(jìn)行混合。由于其他輔料的用量較小,故將主藥與其他輔料按20∶1的比例進(jìn)行混合)。對(duì)制備出的樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)(進(jìn)行高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)),并于試驗(yàn)的第10 d測(cè)定樣品的性狀、成分及相關(guān)成分的含量。試驗(yàn)的結(jié)果顯示,馬來(lái)酸依那普利片的性狀、成分及相關(guān)成分的含量均符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。這表明本研究選擇的輔料與主藥不發(fā)生相互作用,符合該處方的工藝要求。

      1.3.2.4 詳細(xì)的制備工藝 本研究中制備馬來(lái)酸依那普利片的具體工藝流程是:1)按照馬來(lái)酸依那普利片的處方量稱取適量的馬來(lái)酸依那普利原料藥、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂備用。2)配制濃度為5%的聚維酮K30-60%乙醇溶液(粘合劑)備用。3)將馬來(lái)酸依那普利原料藥與微晶纖維素按等量遞加法混合均勻,用18目篩對(duì)混合物進(jìn)行篩選,然后于其中加入乳糖和羥丙纖維素,并將其混合均勻。在上述混合物中加入適量的粘合劑,制成軟材。用18目尼龍篩對(duì)軟材進(jìn)行篩選,將其制成濕顆粒。將濕顆粒置于GFG-120型高效沸騰干燥機(jī)內(nèi),在40℃~50℃的環(huán)境下通風(fēng)干燥30 min,得到干顆粒。用16目尼龍篩對(duì)干顆粒進(jìn)行篩選,得到整粒。在整粒中加入硬脂酸鎂,并將其混合均勻。檢驗(yàn)上述顆粒的性狀、成分、相關(guān)成分的含量及干燥后的失重情況等,然后計(jì)算出壓片重。4)將上述顆粒壓制成白片。

      2 結(jié)果

      2.1 用3種處方制備出的馬來(lái)酸依那普利片的質(zhì)量

      本研究中用3種處方制備出的馬來(lái)酸依那普利片的質(zhì)量均較好。其中,用處方2制備出的馬來(lái)酸依那普利片其外觀的光潔度更好、顆粒的流動(dòng)性更佳、脆碎度更合適,且崩解的時(shí)限在10 min以內(nèi)。故將處方2作為本文的研究處方。詳見(jiàn)表1。

      表1 用3種處方制備出的馬來(lái)酸依那普利片的質(zhì)量

      2.2 對(duì)用處方2制備出的馬來(lái)酸依那普利片的質(zhì)量進(jìn)行分析和研究

      根據(jù)處方2制備出3批馬來(lái)酸依那普利片(批號(hào)分別為10032101、10032102、10032103,批量為每批1萬(wàn)片),并對(duì)這3批樣本的質(zhì)量進(jìn)行分析和研究。

      2.2.1 脆碎度檢查 參照《中國(guó)藥典》2010版(二部)附錄的片劑脆碎度檢查法對(duì)這3批樣本的脆碎度進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示,這3批樣品的脆碎度分別為0.14%、0.13%、0.11%,均不超過(guò)1%,其脆碎度符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

      2.2.2 含量均勻度檢查 參照《中國(guó)藥典》2010版(二部)附錄的含量均勻度檢查法對(duì)這3批樣本的含量均勻度進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示,這3批樣品的含量均勻度分別為7.58、7.64、6.96,均不超過(guò)15.0,其含量均勻度符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

      2.2.3溶出度檢查 參照《中國(guó)藥典》2010版(二部)附錄的溶出度測(cè)定法對(duì)這3批樣本的溶出度進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示,這3批樣品的平均溶出度分別為97.75%、98.27%、97.28%,均超過(guò)75%,其溶出度符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

      2.2.4 有關(guān)物質(zhì)檢查 參照《中國(guó)藥典》2010版(二部)中的相關(guān)質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和附錄的高效液相色譜法對(duì)這3批樣本中有關(guān)物質(zhì)的含量進(jìn)行檢查,結(jié)果顯示,這3批樣品中依那普利拉的含量分別為0.068%、0.073%、0.069%,均不超過(guò)1.5%,其依那普利拉的含量符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定;在這3批樣品中均未檢出依那普利雙酮,其依那普利雙酮的含量符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定;這3批樣品中單項(xiàng)雜質(zhì)的最大含量分別為0.011%、0.011%、0.014%,均不超過(guò)0.5%,其單項(xiàng)雜質(zhì)的含量符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定;這3批樣品中總雜質(zhì)的含量分別為0.080%、0.093%、0.086%,均不超過(guò)3.0%,其總雜質(zhì)的含量符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

      2.2.5 殘留溶劑檢測(cè) 本研究中制備馬來(lái)酸依那普利片所使用的粘合劑中含有濃度為60%的乙醇溶液。按照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則[6]對(duì)這3批樣本進(jìn)行乙醇?xì)埩魴z測(cè),結(jié)果顯示,在這3批樣品中均未檢測(cè)出乙醇。

      2.2.6 穩(wěn)定性考察 參照《中國(guó)藥典》2010版(二部)附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則,對(duì)其中的1批樣本(10032101)進(jìn)行影響因素試驗(yàn),對(duì)這3批樣本均進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)及9個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn),結(jié)果顯示,這3批樣本的性狀、溶出度及相關(guān)物質(zhì)的含量等均未發(fā)生明顯的變化,其穩(wěn)定性符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

      3 討論

      按本研究篩選的處方制備3批馬來(lái)酸依那普利片,產(chǎn)品的質(zhì)量均符合《中國(guó)藥典》2010版(二部)中的相關(guān)要求。可見(jiàn),本研究選用的馬來(lái)酸依那普利片的處方組成合理,制備工藝切實(shí)可行,可滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

      [1]張惠琴,胡雄偉.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抗高血壓的發(fā)展與研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2004,17(6):647-649

      [2]《中華人民共和國(guó)藥典》中國(guó)藥典2010版(二部)[S].北京:國(guó)家藥典委員會(huì),2010.

      [3]孫婷,姜建國(guó),宋更申,等.國(guó)內(nèi)外不同廠家馬來(lái)酸依那普利片在4種溶出介質(zhì)中溶出曲線的比較[J].中國(guó)藥房,2014(32):3053-3056.

      [4]馬靈芝,胡進(jìn)維.完善依蘇工藝優(yōu)化脆碎度的研究[J].山東醫(yī)藥工業(yè),2003,22(4):4-5.

      [5]沈澍.馬來(lái)酸依那普利分散片的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014(19):72-73.

      [6]何艷艷,孫玉明,朱鶴云,等.馬來(lái)酸依那普利片的藥動(dòng)學(xué)及相對(duì)生物利用度[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2009(12):991-996.

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