孫楷文，李 驄

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 第二臨床學(xué)院，遼寧 大連116027；2.大連醫(yī)科大學(xué) 病理生理學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是肝功能衰竭或門(mén)體分流引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)精神綜合征，主要臨床表現(xiàn)可以從人格改變、行為異常、撲翼樣震顫到出現(xiàn)意識(shí)障礙、昏迷。HE是終末期肝硬化最常見(jiàn)的死亡原因。HE的發(fā)病機(jī)制迄今為止仍不明確，目前有氨中毒學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)等。治療方法也針對(duì)不同的發(fā)病機(jī)制有所選擇[1]。本文就HE的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

目前藥物治療是臨床上應(yīng)用最為廣泛，也是最為常用的治療方式。根據(jù)HE的發(fā)病機(jī)制不同，選擇的藥物也不同。圍繞氨代謝紊亂提出的氨中毒學(xué)說(shuō)仍是主要發(fā)病機(jī)制，針對(duì)該學(xué)說(shuō)的有關(guān)研究相對(duì)較多，因此減少氨的生成和吸收以及清除氨的藥物也相對(duì)較多，此類(lèi)藥物也具有很好的效果。除此以外，改善神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和中藥對(duì)治療HE也有一定的療效。

1.1 減少氨的生成與吸收和促進(jìn)氨的清除

胃腸道是氨進(jìn)入血液循環(huán)最主要的門(mén)戶。腸道中的氨源于腸菌對(duì)食物中蛋白質(zhì)的分解。非離子型氨(NH3)有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。離子型氨(NH4+)相對(duì)無(wú)毒，不能透過(guò)血腦屏障。正常情況下，腸道內(nèi)的氨經(jīng)門(mén)靜脈入肝，在肝內(nèi)得以清除。HE患者肝臟清除氨的能力下降甚至消失，故血氨濃度增高，同時(shí)氨可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此時(shí)需要藥物來(lái)減少氨的生成和吸收以及促進(jìn)血中氨的清除。

1.1.1 不吸收雙糖

不吸收雙糖，尤其是乳果糖是目前臨床上最常用的治療HE的一種藥物。以乳果糖為例，乳果糖不被腸道吸收，有很好的通便效果。這種通便效果可以酸化腸道，促使氨轉(zhuǎn)化為NH4+；乳果糖也會(huì)破壞產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌所在的環(huán)境，進(jìn)而減少氨的形成和吸收[2]。乳果糖可以對(duì)于出血性肝硬化所導(dǎo)致的HE有一定的預(yù)防作用[3]，對(duì)于輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)也有一定的療效。有研究表明，乳果糖在治療兒童的肝外門(mén)靜脈阻塞所導(dǎo)致的MHE有很好的療效[4]。在MHE早期，乳果糖還可以減少細(xì)菌DNA的易位來(lái)提高患者的認(rèn)知功能[5]。乳果糖在和其他藥物，比如利福昔明、白蛋白、聚乙二醇等聯(lián)用時(shí)治療效果要好于單獨(dú)使用乳果糖[6-8]。不過(guò)，乳果糖不良反應(yīng)相對(duì)較多，有些患者對(duì)于乳果糖不耐受，易發(fā)生腹痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生電解質(zhì)紊亂。對(duì)于這類(lèi)患者，應(yīng)考慮使用其它易于耐受的藥物。

1.1.2 非吸收抗生素

口服非吸收抗生素能夠有效地抑制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少氨的生成和吸收，進(jìn)而治療HE，有很好的效果。但是一部分抗生素，如甲硝唑和新霉素會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。利福昔明作為口服抗生素的一種，腸道幾乎不吸收，具有很高的耐受性和安全性，不良反應(yīng)也很少見(jiàn)，且引起耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)很低，近年來(lái)在治療HE上有了很高的地位，尤其是適用于不能耐受乳果糖的病人[8-9]。此外，利福昔明可以明顯降低HE的復(fù)發(fā)率，同時(shí)也有助于降低肝硬化其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在治療MHE上也有一定的療效[9-10]。

1.1.3 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑可以糾正腸道菌群失調(diào)，抑制尿素酶細(xì)菌及腐敗菌的生長(zhǎng)活性，有些微生態(tài)制劑還可以酸化腸道，減少血氨及其他內(nèi)毒素的吸收，增加肝臟對(duì)氨及其他毒素的清除，從而改善肝功能。近年來(lái)微生態(tài)制劑被應(yīng)用于治療HE并取得了一定的療效[11]。益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，在治療MHE以及預(yù)防顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)方面與乳果糖相似，不僅可以降低氨濃度，減少氨的吸收，同時(shí)還可減少不良反應(yīng),多用于不耐受乳果糖的患者[12]。不同的益生菌的活菌成分不同，作用效果也不同。混合的益生菌制劑可以發(fā)揮多種益生菌的優(yōu)勢(shì)。VSL#3作為一種混合的益生菌制劑，含有8種不同的益生菌株，臨床上多用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征和憩室炎?，F(xiàn)有研究表明，VSL#3在治療MHE的效果不遜于乳果糖，通過(guò)發(fā)揮多種益生菌的優(yōu)勢(shì)來(lái)建立微生物平衡，防止有害細(xì)菌的黏附，同時(shí)安全性和耐受性均良好[13]。糞菌移植(fecal microbiota transplant, FMT)腸道菌群在HE的發(fā)病中扮演著重要的角色。而FMT是針對(duì)腸道菌群的一種治療方法。在FMT中，通過(guò)給予患者健康捐獻(xiàn)者的糞便從而改善腸道菌群的失衡。Bajaj等[14]人通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究FMT對(duì)于復(fù)發(fā)性HE患者的作用，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的腸道菌群在使用抗生素預(yù)處理后再使用FMT后均恢復(fù)正常，癥狀也有所改善，具有良好的耐受性。使用抗生素預(yù)處理主要是為了增強(qiáng)植入效果。不過(guò)上述發(fā)現(xiàn)有一定的局限性：在FMT前使用抗生素預(yù)處理會(huì)限制辨別臨床改善效果。而且標(biāo)準(zhǔn)治療組復(fù)發(fā)HE數(shù)據(jù)非常高，并且微生物檢測(cè)和認(rèn)知評(píng)估時(shí)間相對(duì)較短。關(guān)于FMT的效果還需要更多的試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)其效果，如果這一方法被證明安全、實(shí)用、有效，那么或許就可以成為治療HE的一種治療方法。

1.1.4 腸甘露醇

腸甘露醇治療慢性肝病導(dǎo)致的HE的效果很好很安全，而且耐受性要好于乳果糖。甘露醇進(jìn)入腸道后增加腸腔內(nèi)液體成分，刺激腸蠕動(dòng)，通過(guò)引起水樣瀉來(lái)達(dá)到有效清洗腸道的作用，減少氨在腸道內(nèi)的停留時(shí)間，從而減少其吸收。與乳果糖類(lèi)似，甘露醇還可以酸化腸道來(lái)減少氨的產(chǎn)生。此外，甘露醇通過(guò)腸血管膜來(lái)濾過(guò)血中有害或有毒物質(zhì)，降低胞漿內(nèi)氨的濃度來(lái)減少氧化應(yīng)激帶來(lái)的神經(jīng)損害，進(jìn)而改善HE。不過(guò)對(duì)于MHE的效果還不得而知，但是在治療慢性肝病導(dǎo)致的HE是值得推廣的[15]。

1.1.5 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)

PEG是治療慢性便秘患者，以及腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備常用的瀉劑。有研究表明，PEG與乳果糖聯(lián)用在治療肝硬化HE的急性發(fā)作時(shí)的效果優(yōu)于乳果糖，可減少患者的住院時(shí)間，幫助其盡快恢復(fù)正常生活。PEG會(huì)增加糞便中的氨排泄，但血氨濃度無(wú)明顯變化。不過(guò)PEG可以導(dǎo)致輕微的代謝性酸中毒，進(jìn)而增加了NH4+濃度，減少了NH3，這可能是其改善癥癥狀的機(jī)制。關(guān)于PEG的療效還需要更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，從而使其作為HE患者的一種常規(guī)治療手段[16]。

1.1.6 門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸

門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸是左旋門(mén)冬氨酸、鳥(niǎo)氨酸的混合制劑，是目前應(yīng)用范圍較廣的治療HE的方法,可增強(qiáng)肝臟的排毒功能，修復(fù)受損細(xì)胞，緩解患者病情，達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的。鳥(niǎo)氨酸作為尿素循環(huán)的底物，可激活尿素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，通過(guò)尿素循環(huán)與血液中含氨的有毒代謝產(chǎn)物結(jié)合，促進(jìn)尿素合成和含氨的有毒物質(zhì)的排泄，從而降低血氨濃度以達(dá)到解毒作用。左旋門(mén)冬氨酸是氨的解毒產(chǎn)物，參與了肝細(xì)胞內(nèi)谷氨酸和核酸的合成，可促進(jìn)肝細(xì)胞的三羧酸循環(huán)。加速肝細(xì)胞恢復(fù)和再生的過(guò)程，促進(jìn)肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力及對(duì)血氨解毒能力的提高，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，從而改善肝功能，降低高血氨、促進(jìn)HE患者意識(shí)的恢復(fù)[17-18]。

1.1.7 支鏈氨基酸(branched chain amino acids, BCAA)

在高氨血癥中，α-酮戊二酸胺化形成谷氨酰鹽，谷氨酰鹽在谷氨酰鹽合成酶作用下形成谷氨酰胺。肌肉可以儲(chǔ)存谷氨酰胺酶，在肝功能較差的患者中發(fā)揮降低血氨的作用。這是一種代償調(diào)節(jié)。長(zhǎng)期可以導(dǎo)致肌肉損耗加劇，進(jìn)一步降低機(jī)體清除血氨的能力，從而導(dǎo)致HE的發(fā)生。BCAA在肌肉中處于高代謝狀態(tài)，故可以肌肉為靶點(diǎn)，通過(guò)BCAA，如L-亮氨酸等可補(bǔ)充不斷消耗的α-酮戊二酸來(lái)減少對(duì)肌肉的損耗。也有研究表明BCAA對(duì)肌肉蛋白合成有益處，補(bǔ)充BCAA可減輕蛋白合成的抑制、提高肌肉清除血氨的能力，進(jìn)而對(duì)于治療HE有所幫助。不過(guò)關(guān)于支鏈氨基酸的作用還需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)[19-20]。

1.2 改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物

γ-氨基丁酸(gamma amino-butyric acid, GABA)是腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。HE患者對(duì)GABA的清除降低，使血中GABA濃度增高，腦脊液和腦組織中的濃度也越高。GABA作用于大腦中的GABA受體，GABA受體和其他兩個(gè)受體蛋白即苯二氮卓(benzodiazepine, BZ)受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ受體復(fù)合體。HE患者腦組織中GABA/BZ受體數(shù)目會(huì)增多，GABA發(fā)揮的抑制性作用也就增強(qiáng)。芳香族氨基酸過(guò)多也可導(dǎo)致HE的發(fā)生。食物中的芳香族氨基酸在HE患者體內(nèi)中清除減少，會(huì)通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織中形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。這些假性神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)取代正常的神經(jīng)遞質(zhì)，使興奮不能正常傳遞而出現(xiàn)意識(shí)障礙和昏迷。目前有以下幾種藥物可改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，現(xiàn)論述如下。

1.2.1 BCAA

除了以肌肉為靶點(diǎn)來(lái)降低血氨濃度外，補(bǔ)充BCAA還可以糾正氨基酸代謝不平衡，通過(guò)調(diào)整芳香族氨基酸/支鏈氨基酸(AAA/BCAA)比值，競(jìng)爭(zhēng)AAA進(jìn)入血腦屏障，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，從而改善HE患者的臨床表現(xiàn)及腦功能，但對(duì)血清白蛋白、氮代謝及病死率無(wú)明顯改善。有研究表明睡前服用支鏈氨基酸有助于蛋白質(zhì)的合成。補(bǔ)充BCAA也可以降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)肝硬化患者的生存時(shí)間，進(jìn)而降低HE的發(fā)病率[21]。

1.2.2 氟馬西尼

作為一種GABA/BZ受體拮抗劑，氟馬西尼由于可以使內(nèi)源性BZ衍生物導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)抑制得到短期改善，被認(rèn)為可以作為HE的一種治療藥物。氟馬西尼可能通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)作用于GABA受體，可能對(duì)改善HE方面有幫助[22]。但是Reyes等[23]通過(guò)數(shù)據(jù)表明氟馬西尼對(duì)HE患者的死亡率無(wú)明顯作用，臨床癥狀的改善也不清楚，不良反應(yīng)方面也尚未明了。關(guān)于氟馬西尼的有效性還尚存疑問(wèn)，還需要更多的證據(jù)來(lái)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 納洛酮

納洛酮是一種特異性的阿片受體拮抗劑，易通過(guò)血-腦屏障。其可抑制垂體前葉釋放β-內(nèi)啡肽，減輕腦損傷，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞膜上鉀離子和鈉離子起到穩(wěn)定作用，進(jìn)一步保護(hù)腦細(xì)胞。納洛酮可以增加腦流量，改善缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)腦組織。納洛酮還可通過(guò)減輕中樞性呼吸抑制，提高神經(jīng)元的興奮性，促使意識(shí)障礙患者清醒。目前納洛酮多與其他藥物聯(lián)用來(lái)治療HE，單獨(dú)應(yīng)用較為少見(jiàn)[24]。

1.3 中 藥

中藥保留灌腸是臨床常用的HE治療方法。現(xiàn)代研究表明，中藥灌腸法不僅可以通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)與腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生、釋放及吸收而減少肝臟的再次損傷，同時(shí)可克服病情危重的HE患者口服或灌胃給藥困難和依從性差的難題。中藥灌腸可以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善腸功能，清除腸道瘀血；抗感染、抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)，使有毒物質(zhì)盡快排出體外，以達(dá)到清除內(nèi)毒素的目的。大黃在HE的灌腸治療中具有非常高的使用頻率。諸多實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，大黃煎劑保留灌腸能明顯縮短HE患者蘇醒的時(shí)間，能明顯改善肝功能、降低血氨水平，可有效控制和逆轉(zhuǎn)病情[25]。除大黃外，枳實(shí)、郁金、赤芍、烏梅等中藥也都對(duì)于病情的緩解有所幫助。有研究報(bào)道幾種藥物合用后效果更好[26]。

2 手術(shù)與介入治療

對(duì)于比較急性嚴(yán)重且難治型的HE，可采用手術(shù)肝移植以及介入治療的方法，臨床上也有較好的效果。

2.1 肝移植

肝移植是挽救患者生命的有效措施。通過(guò)肝移植可以有效治療HE。但是目前肝臟來(lái)源并不是很豐富，需要等候時(shí)間較長(zhǎng)且花費(fèi)也較高。因此對(duì)于HE患者而言，肝移植并不能作為首選治療方法。

2.2 介入治療

某些難治性HE是由于自發(fā)的門(mén)體分流(spontaneous portosystemic shunts, SPSSs)導(dǎo)致的。主要有兩種情況可以導(dǎo)致SPSSs：肝硬化是最常見(jiàn)的一種。還有極少數(shù)是由于先天或自發(fā)靜脈畸形所致，且這類(lèi)病人直到成年以后才發(fā)病。這些由于SPSSs導(dǎo)致的HE藥物治療效果差，在病情允許的情況下可通過(guò)阻塞SPSSs來(lái)解決或改善患者的癥狀和體征。方法一般是經(jīng)皮經(jīng)肝管腔逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(retrograde transvenous obliteration, PTO)，即在影像學(xué)設(shè)備的介導(dǎo)下，將阻塞物介入到分流的血管處，從而達(dá)到阻斷的目的。根據(jù)阻塞物的不同可分為球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)、線圈輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(coils assisted retrograde transvenous occlusion,CARTO)、血管塞輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(vascular-plug assisted retrograde tansvenous occlusion,PARTO)。其中CARTO和PARTO是BRTO的改良，也是臨床上應(yīng)用較多的兩種方法。CARTO和PARTO各有各自的優(yōu)勢(shì)。其中CARTO更安全，而PARTO可以展開(kāi)血管塞并且在放置在最終位置之前可以檢查并移動(dòng)，操作也相對(duì)簡(jiǎn)便[27-28]。在Rachel等[29]的一項(xiàng)病例報(bào)告中，放置線圈之前使用血管塞比單獨(dú)應(yīng)用效果更好。這樣可以降低線圈遷移風(fēng)險(xiǎn)，也避免了一些并發(fā)癥，如溶血、肺水腫等。不過(guò)PTO對(duì)于一些腹水、凝血功能障礙及肝癌患者并不是完全適用，需權(quán)衡利弊。Park等[30]回顧性研究表明再通臍旁靜脈可能作為一種可行的通路來(lái)阻塞SPSSs。由于臍旁靜脈無(wú)其它伴行動(dòng)脈，且該通路可直接到達(dá)門(mén)靜脈系統(tǒng)，故操作風(fēng)險(xiǎn)較低，而且禁忌癥相對(duì)較少，也相對(duì)較安全。不過(guò)此方法需要患者有一條重通的臍旁靜脈，且不適用于嚴(yán)重門(mén)靜脈栓塞的患者，而且此方法研究較少，還有很多方面需要證實(shí)。

左小龍道：“就是在大霧里開(kāi)摩托車(chē)啊，很刺激的，神經(jīng)就像要爆掉了一樣，等停下來(lái)的時(shí)候，你不覺(jué)得渾身都很舒服么？”

總體而言，介入治療的操作成功率以及患者的治療好轉(zhuǎn)率較高，而且并發(fā)癥較少。但是肝硬化所致的HE的復(fù)發(fā)較為普遍，還需要常規(guī)方法加以鞏固治療。

3 肝支持系統(tǒng)

肝支持系統(tǒng)主要是進(jìn)行體外白蛋白透析，通過(guò)血漿置換來(lái)清除蛋白結(jié)合性毒性產(chǎn)物和水溶性毒素，降低了血清中氨、乳酸和前炎性細(xì)胞因子的濃度，從而改善了肝臟的血流動(dòng)力學(xué)。常用于治療肝功能衰竭嚴(yán)重HE的病人。目前兩種非生物性設(shè)備：分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular absorbent recirculating system,MARS)和普羅米修斯(Prometheus)設(shè)備都可以很好地應(yīng)用于肝衰竭病人，具有良好的解毒效應(yīng)，但是對(duì)于短期生存沒(méi)有影響。其中MARS系統(tǒng)的效果已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。MARS由白蛋白再循環(huán)系統(tǒng)、活性炭、樹(shù)脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結(jié)合的大、中、小分子量的毒素，同時(shí)對(duì)水電解質(zhì)和酸堿失衡有較好的調(diào)節(jié)作用。MARS與常規(guī)綜合治療合用能顯著改善重型HE患者的腦功能，促進(jìn)HE清醒率，改善血液動(dòng)力學(xué)及肝臟的合成功能且不良反應(yīng)少，具有臨床推廣價(jià)值。而生物性人工肝支持系統(tǒng)是以培養(yǎng)的肝細(xì)胞等生物材料為基礎(chǔ)來(lái)提供肝功能支持，目前還沒(méi)有具體的數(shù)據(jù)來(lái)支持治療效果，尚處于試驗(yàn)階段。

肝支持系統(tǒng)不能完全替代肝臟，但是可以穩(wěn)定病人情況直至肝移植手術(shù)之前，治療的時(shí)機(jī)目前還有待研究[31]。

4 營(yíng)養(yǎng)治療

大多數(shù)HE患者會(huì)存在營(yíng)養(yǎng)不良，在給予常規(guī)治療的同時(shí)，適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)和微量元素不但可以改善患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，對(duì)于HE的改善和恢復(fù)也可起到一定的輔助作用。

4.1 補(bǔ)充蛋白質(zhì)

對(duì)于肝硬化病人來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)時(shí)間限制蛋白飲食會(huì)加重營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度。而最近的研究顯示，正常攝入蛋白質(zhì)是安全的，對(duì)血氨和HE的恢復(fù)沒(méi)有負(fù)面影響。正常攝入1.2 g/(kg·d)是安全的，植物蛋白和奶制品蛋白要優(yōu)于動(dòng)物蛋白。因?yàn)橹参锏鞍桩a(chǎn)氨少，能增加非吸收性纖維含量從而增加糞便細(xì)菌對(duì)氮的結(jié)合，而且植物蛋白被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除[1]。

4.2 補(bǔ)充微量元素

肝硬化時(shí)患者攝入維生素及礦物質(zhì)不足、微量元素的合成或儲(chǔ)存障礙，導(dǎo)致機(jī)體各種微量元素不足。低鈉血癥會(huì)增加HE發(fā)作的頻率，也是影響患者預(yù)后不良的重要因素之一；低鎂血癥會(huì)增加肝移植HE發(fā)生可能；鋅的缺乏會(huì)加重肝纖維化程度，間接影響HE腦功能狀態(tài)；低鈣血癥也會(huì)直接影響患者神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、骨骼肌收縮等間接影響患者腦功能狀態(tài)；硒的不足會(huì)下調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，導(dǎo)致其分解過(guò)氧化物、清除自由基的能力下降，進(jìn)而又加重了肝細(xì)胞損傷。此外，錳的蓄積也會(huì)導(dǎo)致行為和精神失常。因此HE患者還需補(bǔ)充多種維生素，糾正低鈉血癥，及時(shí)監(jiān)測(cè)微量元素的變化，補(bǔ)充鈣、鎂、硒等可以改善HE患者的腦功能狀態(tài)[32]。

5 其他治療

目前還有其他幾種方法已在動(dòng)物HE模型上取得了良好的治療效果，可能將來(lái)在臨床上使用。

5.1 肌 肽

5.2 1-甲基色氨酸(1-MT)

HE患者的神經(jīng)改變由高血氨和炎癥導(dǎo)致。目前Jiang Xi等[34]通過(guò)研究了HE中色氨酸代謝中前炎癥因子的作用，發(fā)現(xiàn)了吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)抑制劑1-MT可能在治療HE方面可能有著好的效果，可作為一種治療制劑推廣到臨床中來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)HE的鼠模型中前炎癥因子包括IL-1β，IL-6，TNF-ɑ在血液、海馬回和大腦皮質(zhì)中濃度增加，進(jìn)而激活了IDO。IDO是色氨酸(TRY)代謝中犬尿氨酸(KYN)途徑中的一種限速酶。IDO的激活增加了犬尿氨酸途徑，使得色氨酸代謝的另一種途徑5-羥色氨(5-HT)途徑產(chǎn)生的5-HT減少。5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)作用于5-HT受體來(lái)激活多巴胺的釋放，發(fā)揮抗抑郁和焦慮的作用。當(dāng)5-HT減少時(shí)可導(dǎo)致抑郁和焦慮。過(guò)多的犬尿氨酸會(huì)產(chǎn)生毒性物質(zhì)，如喹啉酸(QA)等，從而影響大腦的正常功能。

1-MT作為IDO抑制劑，可以抑制IDO的活性，減少KYN途徑產(chǎn)生過(guò)多的KYN，使5-HT含量增加，進(jìn)而改善抑郁樣行為和焦慮樣行為。研究還顯示1-MT可以改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，但對(duì)于運(yùn)動(dòng)活動(dòng)沒(méi)有明顯改善。這項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果也為今后的臨床藥物研究提供了新的思路。

5.3 脂質(zhì)體支持的腹膜透析(liposome-supported peritoneal dialysis, LSPD)

最近Giacalone等[35]研究證實(shí)LSPD是一種對(duì)于急性重型HE比較有效的方法。該方法是利用小鼠將跨膜pH梯度的脂質(zhì)體和腹膜透析相結(jié)合，通過(guò)將LSPD液體注入小鼠腹膜內(nèi)，氨將以被動(dòng)擴(kuò)散的方式由血液移向腹腔中，并最終進(jìn)入到脂質(zhì)體中心而留入到脂質(zhì)體內(nèi)。一段時(shí)間后，載有氨的脂質(zhì)體通過(guò)抽吸或重力作用將離開(kāi)小鼠體內(nèi)，從而達(dá)到降低血氨的目的。

對(duì)于肝硬化存在腹水的HE患者而言，脂質(zhì)體在腹水中仍可保持其穩(wěn)定性并發(fā)揮清除血氨的作用。由于HE患者可能還會(huì)存在肝硬化其他并發(fā)癥，以及脂質(zhì)體可能會(huì)對(duì)一些高敏感人群造成過(guò)敏反應(yīng)，因此這類(lèi)患者對(duì)于LSPD應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。由于HE患者可能還會(huì)合并其他疾病，此時(shí)需要考慮治療其他疾病的藥物與脂質(zhì)體的相互作用。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過(guò)體外試驗(yàn)，觀察了幾種藥物在脂質(zhì)體存在的條件下的機(jī)體吸收情況，以及它們對(duì)于脂質(zhì)體吸收氨是否會(huì)存在影響。其中大多數(shù)藥物，如沙丁胺醇、納多洛爾、呋塞米等不會(huì)顯著影響LSPD的作用，其本身的生物學(xué)活性也無(wú)過(guò)大影響。而氟喹諾酮類(lèi)、普萘洛爾則會(huì)顯著影響LSPD的作用。不過(guò)為了便于觀察效果，該體外實(shí)驗(yàn)的藥物濃度遠(yuǎn)高于人體內(nèi)，而實(shí)驗(yàn)中證明藥物濃度大小對(duì)于作用效果亦有影響，因此不能簡(jiǎn)單地把結(jié)論應(yīng)用于人體上，還需要更多的深入研究。在安全性上，LSPD的清除作用與傳統(tǒng)上的腹膜透析相似，且不會(huì)帶走體內(nèi)的有益成分。關(guān)于LSPD的研究目前僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)患者的治療效果還有待進(jìn)一步研究。