周華琴

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，上海201203）

0 引言

我司主要生產(chǎn)注射用粉針劑產(chǎn)品，除藥物外，產(chǎn)品由抗生素瓶、膠塞與鋁（鋁塑復(fù)合）蓋等組成。常見(jiàn)的膠塞為注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞、覆膜鹵化丁基橡膠塞、凍干鹵化丁基橡膠塞。其中，注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞主要用于常見(jiàn)的無(wú)菌分裝粉針劑；覆膜鹵化丁基橡膠塞由鹵化丁基橡膠塞和具有阻隔性能的聚四氟乙烯膜組成，主要用于頭孢類無(wú)菌分裝粉針劑；凍干鹵化丁基橡膠塞則主要用于凍干粉針劑。由于鹵化丁基橡膠具有較低的氣體滲透性、良好的彈性、阻隔性，對(duì)熱、臭氧和化學(xué)品有良好的抗耐性[1]，同時(shí)，鹵化丁基橡膠生膠的安全性、化學(xué)穩(wěn)定性、氣密性、潔凈度都比天然橡膠好，因此鹵化丁基橡膠塞（以下簡(jiǎn)稱為膠塞）被廣泛應(yīng)用于粉針劑生產(chǎn)中。

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，所涉及的膠塞變更主要包括膠塞的材質(zhì)變更、膠塞供應(yīng)商變更、膠塞尺寸及形狀變更。按常規(guī)，可根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》來(lái)變更藥品的包裝材料和容器。但是，需要全面評(píng)估膠塞變更后的藥品生產(chǎn)質(zhì)量，確保變更后的膠塞能適應(yīng)流水線生產(chǎn)需求，且不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)，根據(jù)相關(guān)藥品管理的法律法規(guī)向藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)批準(zhǔn)變更或備案。

基于膠塞直接與藥品接觸的特殊性，本文將結(jié)合粉針劑的生產(chǎn)工藝，從膠塞的適用性、膠塞的質(zhì)量可控性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性角度出發(fā)，對(duì)膠塞進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)提出必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，旨在將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受范圍內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全。

1 涉及膠塞的工藝流程

在一般的粉針劑生產(chǎn)工藝中，涉及膠塞的工藝流程包括以下幾個(gè)方面：

1.1 一般無(wú)菌分裝粉針劑

膠塞供應(yīng)商確認(rèn)→膠塞采購(gòu)入庫(kù)→檢驗(yàn)→外清拆包→進(jìn)入自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗/滅菌/干燥→裝無(wú)菌袋→進(jìn)入分裝機(jī)進(jìn)行全壓塞→進(jìn)入軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋→成品。

1.2 需抽真空的無(wú)菌分裝粉針劑

膠塞供應(yīng)商確認(rèn)→膠塞采購(gòu)入庫(kù)→檢驗(yàn)→外清拆包→進(jìn)入自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗/滅菌/干燥→裝無(wú)菌袋→進(jìn)入分裝機(jī)進(jìn)行全壓塞→進(jìn)入抽真空壓塞箱進(jìn)行抽真空與壓塞→進(jìn)入軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋→成品。

1.3 凍干粉針劑

膠塞供應(yīng)商確認(rèn)→膠塞采購(gòu)入庫(kù)→檢驗(yàn)→外清拆包→進(jìn)入自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗/滅菌/干燥→裝無(wú)菌袋→進(jìn)入液體灌裝壓塞機(jī)進(jìn)行半壓塞→進(jìn)入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥與壓塞→進(jìn)入軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋→成品。

2 涉及膠塞的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

通過(guò)梳理整個(gè)粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中涉及膠塞的工藝流程，可以對(duì)涉及膠塞的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.1 膠塞供應(yīng)商的確認(rèn)

（1）應(yīng)對(duì)膠塞生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，確保其具有完善的質(zhì)量保證體系，具備相應(yīng)的生產(chǎn)和理化檢測(cè)能力，確認(rèn)供應(yīng)商各項(xiàng)資質(zhì)和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性，并對(duì)膠塞生產(chǎn)所用的原輔料來(lái)源、配方一致性進(jìn)行確認(rèn)，若膠塞的生產(chǎn)工藝或配方有變更，供應(yīng)商應(yīng)提前告知采購(gòu)方。

（2）確認(rèn)膠塞是否按2015版《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.2 膠塞采購(gòu)入庫(kù)檢驗(yàn)

（1）膠塞的外包裝信息應(yīng)清晰完整，便于入庫(kù)驗(yàn)收。

（2）在D級(jí)潔凈區(qū)域取樣，進(jìn)入取樣區(qū)域時(shí)需脫去外箱包裝，膠塞的最小內(nèi)包裝信息應(yīng)完整清晰。同時(shí)，應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)z塞的外觀尺寸以及物理指標(biāo)、化學(xué)指標(biāo)是否符合要求。

（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中帶*、**的項(xiàng)目（如熱原、急性全身毒性試驗(yàn)、溶血）為非每批檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)每年委托第三方權(quán)威藥包材檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行全檢。

2.3 膠塞的清洗/滅菌/干燥

膠塞經(jīng)自動(dòng)膠塞清洗機(jī)清洗/滅菌/干燥后，在B級(jí)背景下的A級(jí)RABS中出料裝袋，再待轉(zhuǎn)運(yùn)，其間應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：

（1）確認(rèn)膠塞清洗時(shí)間、清洗用水壓力、滅菌純蒸汽的壓力、蒸汽加熱時(shí)間、冷卻干燥抽真空的壓力、抽真空時(shí)間等工藝參數(shù)，確認(rèn)清洗/滅菌/干燥后的膠塞是否變形粘連，干燥失重和可見(jiàn)異物檢測(cè)是否符合工藝要求。

（2）RABS裝置內(nèi)的層流單向流風(fēng)速與裝袋封合密封性是否符合工藝要求，這對(duì)清洗/滅菌/干燥后膠塞的無(wú)菌性有著決定性影響。

2.4 產(chǎn)品的分裝、壓塞與軋蓋

清洗/滅菌/干燥后的膠塞經(jīng)裝袋密封轉(zhuǎn)運(yùn)至分裝機(jī)（或液體灌裝壓塞機(jī)）時(shí)，通過(guò)緩沖裝置拆袋后送入膠塞振蕩器內(nèi)，經(jīng)輸送軌道傳送膠塞，通過(guò)壓塞裝置對(duì)抗生素瓶進(jìn)行全壓塞（或半壓塞）；再按不同工藝要求，直接軋蓋；或進(jìn)入凍干機(jī)冷凍干燥壓塞后，再軋蓋；或進(jìn)入真空壓塞箱抽真空壓塞后，再軋蓋。

2.4.1 膠塞的外形尺寸公差

膠塞的外形尺寸公差應(yīng)與分裝機(jī)（或液體灌裝壓塞機(jī)）中膠塞振蕩器內(nèi)的定向軌道和輸送軌道相適應(yīng)。

2.4.2 覆膜鹵化丁基橡膠塞（以下簡(jiǎn)稱為覆膜膠塞）

覆膜膠塞用于我司生產(chǎn)的抽真空產(chǎn)品，膠塞的涂膜厚度決定了抽真空產(chǎn)品的合格率。由于全壓塞后的產(chǎn)品進(jìn)入真空壓塞箱后，若覆膜過(guò)薄，則不易在真空狀態(tài)下起塞再抽真空；若覆膜過(guò)厚，則在真空狀態(tài)下易跳塞，再抽真空后難以壓塞。

2.4.3 軋蓋

軋蓋機(jī)對(duì)已壓塞的產(chǎn)品進(jìn)行密封性軋蓋，膠塞質(zhì)量好壞對(duì)產(chǎn)品的氣密封和嚴(yán)密度有一定影響。這是因?yàn)樵谀z塞的制備配方中有硫化劑，其功能是使生膠失去塑性而變得具有彈性和強(qiáng)度，軋蓋后的膠塞彈性變形大小尤為關(guān)鍵，彈性變形較大者，其形成的軋蓋扭力矩大，反之亦然。因此，彈性變形過(guò)大或過(guò)小均不能達(dá)到密封效果[2]。

2.5 成品

膠塞除主體成分生膠外，還會(huì)加入填充劑、著色劑、硫化劑、硫化活性劑等配合劑，清洗硅化工序還會(huì)加入甲基硅油，膠塞的各種添加物和反應(yīng)物可能發(fā)生溶出和遷移，膠塞與藥物接觸可能發(fā)生藥物吸附，會(huì)對(duì)藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性造成影響。根據(jù)2015版《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則[3]，對(duì)變更膠塞后生產(chǎn)的制劑成品通過(guò)長(zhǎng)期、加速試驗(yàn)以及倒置容器確保藥物和膠塞充分接觸，來(lái)重點(diǎn)考察藥品的外觀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、澄清度與顏色、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、膠塞外觀。

例如，我司生產(chǎn)的注射用頭孢曲松鈉，對(duì)其有澄清度考察要求，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)使用鹵化丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知》中提出的“60℃下倒置5天測(cè)定樣品溶液的澄清度的相容性加速實(shí)驗(yàn)方法”，對(duì)注射用頭孢曲松鈉成品進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)。

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)施

3.1 膠塞的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

我們使用因果分析圖（圖1）對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的膠塞進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，主要分為以下五個(gè)方面：膠塞供應(yīng)商確認(rèn)、膠塞采購(gòu)入庫(kù)檢驗(yàn)、膠塞的清洗/滅菌/干燥、產(chǎn)品的分裝/壓塞/軋蓋、成品。

3.2 潛在的失效模式效果分析（FMEA）

3.2.1 FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

FMEA是一種對(duì)工藝失敗模式及其對(duì)結(jié)果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，其特點(diǎn)是將龐大復(fù)雜的工藝分析分解成易于處理的步驟。

3.2.2 FMEA排列標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)=嚴(yán)重性×可能性×可檢測(cè)性[4]。

根據(jù)可能性、嚴(yán)重性、檢測(cè)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表1）對(duì)危害源發(fā)生的可能性、導(dǎo)致后果的嚴(yán)重性和危害源的可檢測(cè)性進(jìn)行評(píng)分。其中，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的嚴(yán)重性主要考慮影響產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)照及應(yīng)采取的措施

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)照及應(yīng)采取的措施如表2所示。

圖1 因果分析圖

表1 可能性、嚴(yán)重性、檢測(cè)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)照及應(yīng)采取的措施

3.3 膠塞潛在的失效模式效果分析結(jié)果

通過(guò)分析因果圖，找到各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行失效模式效果分析評(píng)估，具體結(jié)果如表3所示。

4 結(jié)語(yǔ)

本文從膠塞供應(yīng)商確認(rèn)、膠塞采購(gòu)入庫(kù)檢驗(yàn)、膠塞的清洗/滅菌/干燥、產(chǎn)品的分裝/壓塞/軋蓋、成品五個(gè)方面，對(duì)粉針劑生產(chǎn)中涉及鹵化丁基橡膠塞的工藝逐一進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，提出了必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。同時(shí)，對(duì)企業(yè)的粉針劑生產(chǎn)用鹵化丁基橡膠塞內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)增加了以下內(nèi)容：（1）控制膠塞尺寸，以保證產(chǎn)品的密封性能；（2）為避免臨床使用中產(chǎn)生穿刺落屑問(wèn)題，需控制膠塞穿刺部位的厚度；（3）由于膠塞的硅油量可能影響上機(jī)效果及密封性能，對(duì)產(chǎn)品的澄清度亦有影響，因此應(yīng)與供應(yīng)商達(dá)成一致，控制硅油含量；（4）應(yīng)控制覆膜膠塞的覆膜厚度。

表3 膠塞各工序FM EA分析結(jié)果

續(xù)表

［參考文獻(xiàn)］

[1]江鎮(zhèn)海.丁基橡膠的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用[J].橡膠參考資料，2013，43（1）：6-8.

[2]田耀華.對(duì)玻璃瓶軋蓋密封性用扭力矩檢查方法的探討[J].機(jī)電信息，2014（26）：18-20.

[3]中國(guó)食品藥品檢定研究院.國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南 質(zhì)量管理體系[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.