武玉潔 ，鄭智茵 ，張春麗 ，沈建平 ，莊海峰 ，胡通林 ，錢麗麗

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

Castleman ?。–astleman’s disease，CD）是以慢性淋巴組織反應(yīng)性增生為特征的病變，臨床極少見，國外相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明其發(fā)病率為每百萬21~25例[1]。CD缺乏特異性臨床表現(xiàn)，診斷主要靠病理組織學(xué)特征和免疫組化，其預(yù)后與病理類型相關(guān)。局限型CD可通過手術(shù)切除獲得完全緩解，預(yù)后良好；多中心型CD因全身多系統(tǒng)受累，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，預(yù)后較差，平均存活時間為27個月，常繼發(fā)Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma，KS）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤等惡性腫瘤[2]。目前國內(nèi)外對CD轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土龅膱?bào)道多以繼發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤為主[3]，繼發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤尚未見報(bào)道。

1 病例介紹

患者，女，68歲，因“頸部多發(fā)腫塊并進(jìn)行性增大7月余”于2015年11月4日入住浙江省中醫(yī)院。入院查體：神清、精神可，雙側(cè)頸部可捫及多枚蠶豆至核桃大小淋巴結(jié)，質(zhì)軟、光滑、無融合、無明顯壓痛，余淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，心肺（-），肝脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 5.3×109/L，Hb 141g/L，PLT 206 ×109/L，LDH 211U/L，EBVDNA 7.0×103/mL，HIV+HBV 陰性，腫瘤類陰性。B 超示雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)較大者約2.78 cm×1.55cm，左側(cè)較大者約2.5cm×1.9cm；腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)較大者約2.4cm×0.6cm，左側(cè)較大者約2.4cm×0.6cm；腹部B超未顯示肝脾或淋巴結(jié)腫大。胸部CT平掃示：縱隔淋巴結(jié)無腫大，肺部未見明顯異常。于2015年11月10日局麻下行“（右側(cè)）頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)”，術(shù)后病理：淋巴濾泡增生，部分生長中心擴(kuò)大，部分濾泡生發(fā)中心可見玻璃變性血管；間質(zhì)血管增生，散在或灶性漿細(xì)胞浸潤；免疫組化結(jié)果：CD20（+）、CD79a（+）、Bcl-2（+）、CD3（+）、CD5（+）、CD45RO（+），CyclinD1（-），CD10 （-），MUM1 （散在或灶性+），P53 （-），Ki-67（5%+），原位雜交 EBER（-）。 診斷：Castleman ?。ㄑ転V泡型，多中心型）（圖1）。

確診后患者拒絕化療，口服中藥治療。9個月后復(fù)查頸部淋巴結(jié)B超未見淋巴結(jié)明顯增大，無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等不適。

2016年11月中旬患者上呼吸道感染后出現(xiàn)雙側(cè)鼻塞流涕，伴右耳堵塞疼痛，無發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮疹等不適。當(dāng)時診斷：鼻竇炎，中耳炎。予西藥治療（具體藥物不詳），用藥1個月后右耳堵塞疼痛癥狀減輕，鼻塞逐漸加重，并出現(xiàn)明顯嗅覺減退，左耳疼痛伴額、巔頂?shù)炔课幻浲矗軟龌騽诶酆蟀Y狀加重。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查體見“雙側(cè)后鼻孔新生物”。2016年12月11日行鼻咽部穿刺，病理提示非特異性炎伴淋巴組織增生，局灶呈擠壓后改變。未行特殊處理，繼續(xù)中藥治療。

2017年6月11日鼻塞癥狀再次加重，因“流膿血涕20余天伴張口呼吸”收住入院。查體：雙側(cè)后鼻孔大量新生物，色淡紅，表面光滑，觸之易出血，左側(cè)明顯，后鼻孔堵塞；雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大約蠶豆大小，活動度可、質(zhì)軟、表面光滑、邊界清楚，無明顯壓痛；心肺（-），肝脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 8.0×109/L，Hb 123g/L，PLT 223×109/L，CRP 40.39mg/L；LDH 171U/L，EBV-DNA 7.73×109/mL，肝炎病毒類及 HIV陰性。淋巴結(jié)B超：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，其中頸部最大者約2.5cm×1.5cm，鎖骨上最大者約1.0cm×0.7cm，腋下最大者約2.6cm×0.6cm，腹股溝最大者約2.1cm×0.6cm。胸部CT平掃示兩肺散在少許慢性炎癥；縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)。腹部B超、心臟B超均無殊。鼻咽部增強(qiáng)MR示鼻咽腔占位，結(jié)合病史，考慮淋巴瘤可能；頸動脈間隙及頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)（圖2）。行鼻咽部腫塊活檢，病理報(bào)告示：鼻咽部T細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化：P53（個別細(xì)胞+）、Ki-67（90%+）、EMA（-）、CD20（-）、CD79a（-）、PAX-5（灶+）、Bcl-6（-）、MUM1（+）、CD2（+）、

CD3（+）、CD4（+）、CD5（+）、CD7（+）、CD8（部分+）、CD30（+）、CD43（+）、CD45RO（+）、CD56（-）、TdT（-）、GrB（-）、TIA-1（+）、ALK（-）。 診斷考慮：外周 T 細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）（圖3）。骨髓穿刺涂片及骨髓活檢均未見淋巴瘤細(xì)胞，染色體檢查：正常核型。最終診斷：PTCL-U（ⅢA期，低中危），IPI評分2分，PIT評分1分。

2017年6月28日起予CHOP方案化療2個療程?；熃Y(jié)束后鼻咽部堵塞癥狀消失，2周后又鼻塞癥狀反復(fù)，病情進(jìn)展。第3個療程前再次評估，診斷為PTCL-U（ⅢA期，高危），IPI評分4分，PIT評分4分。評估后，第3個療程起予西達(dá)本胺20mg，每周2次，先后聯(lián)合GemOx（吉西他濱，奧沙利鉑）+L-ASP（左旋門冬酰胺酶）、GDP（吉西他濱，順鉑，強(qiáng)的松/地塞米松）、MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），鼻塞癥狀完全消退，2017年12月12日復(fù)查鼻咽部MR提示病灶較前明顯縮?。▓D2E-2F），達(dá)PR。

2 討論

CD組織學(xué)上分為透明血管型（HV型）、漿細(xì)胞型（PC型）和混合型（MIX）三種病理類型，根據(jù)淋巴結(jié)累及范圍可分為局限性（LCD）和多中心型（MCD）。LCD 90%以上為HV型，MCD則以PC型和MIX型居多[4]。本例符合HVCD組織病理及免疫組化特征，頸部腫塊Castleman?。ㄑ転V泡型，多中心型）診斷明確。CD臨床少見，CD繼發(fā)淋巴瘤罕見，近30年（1988~2017）國內(nèi)CD并發(fā)/繼發(fā)淋巴瘤報(bào)道共12例，中位年齡52歲（8~76歲），男女比例10：2。明確CD類型者11例，其中PC型MCD 6例，HV型LCD 3例，HV-MCD 2例；7例轉(zhuǎn)變?yōu)榛羝娼鹆馨土觯?例轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡驜細(xì)胞淋巴瘤，轉(zhuǎn)變?yōu)闉V泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、T細(xì)胞淋巴瘤各1例；其中4例與CD同時診斷，其余為先后繼發(fā)，中位時間為17個月（0~87個月）。國內(nèi)僅報(bào)道1例CD繼發(fā)T細(xì)胞淋巴瘤（具體未分型），該例確診PC型MCD 1年后轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞惡性腫瘤，并于14個月后因合并重度感染死于多器官功能衰竭[5]。

CD并發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤的機(jī)制未知，目前較多研究認(rèn)為與慢性病毒如 HIV、HHV-8、HBV、EBV等感染后，免疫反應(yīng)過度激發(fā)，IL-6表達(dá)水平增高，B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的異常增殖，VEGF表達(dá)增加有關(guān)。Oksenhendler等[6]進(jìn)行60例HIV+MCD患者的前瞻性試驗(yàn)研究中，14例在0~76個月 （中位時間20個月）內(nèi)繼發(fā)了NHL（其中無1例繼發(fā)PTCL-U），然而與HIV感染相關(guān)的基線變量，如CD4+T細(xì)胞數(shù)及血漿HIV-RNA并不能成為NHL轉(zhuǎn)化與否的預(yù)測因素。此外，Ig或TCR基因重排可提示 CD惡變[7]。本例患者 HIV、HBV、EBER-ISH陰性，外周血EBV-DNA陽性。確診CD時，因?qū)嶒?yàn)技術(shù)限制，未行HHV-8、Ig或TCR基因重排檢測，本例并發(fā)或繼發(fā)淋巴瘤相關(guān)機(jī)制不明確。

HHV-8可編碼人類同源IL-6，MCD淋巴濾泡的增生與IL-6直接相關(guān)，IL-6與超敏CRP的水平變化呈正相關(guān)[8]。本例患者雖未行HHV-8檢測，但門診期間多次復(fù)查超敏CRP均未增高，考慮HHV-8感染可能性低。CD的發(fā)生除與HHV-8有關(guān)外，EB病毒感染也可能引起CD的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]，CD 及淋巴瘤患者均可見 EBER-ISH（+），甚至兩者可同時伴有 HHV-8（+）及 EBV-DNA（+）。PTCL病因不明，目前已被確認(rèn)與EBV感染有關(guān)，但EBV感染T細(xì)胞的機(jī)制目前尚不明確，可能是細(xì)胞毒性T細(xì)胞在殺傷EBV感染的B細(xì)胞時被EBV感染[11]。本例確診CD時，EBER-ISH陰性，外周血EBV-DNA高于正常，在確診HV-MCD 1年半后出現(xiàn)鼻咽部T細(xì)胞性淋巴瘤，作者認(rèn)為CD和PTCL-U先后發(fā)病可能與EB病毒感染有關(guān)，并結(jié)合病程分析，PTCL-U以繼發(fā)的可能性大。

圖1 HVCD病理組織學(xué)形態(tài)。1A:濾泡生發(fā)中心可見玻璃變性的血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生明顯（HE×100）；1B:CD20 陽性細(xì)胞（IHC×100）。

圖2 外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）。2A-2B：2017年6月15日MR示鼻咽腔軟組織密度影，29mm×45mm，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號；2C-2D：第4次化療前（2017年10月16日）MR示鼻咽腔軟組織密度較前縮小 （11mm×29mm）；2E-2F：第5次化療前 （2017年12月12日）MR示鼻咽腔軟組織密度影，大小10mm×25mm，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號。

圖3 PTCL-U鏡下組織學(xué)表現(xiàn)。3A：中等大小異常淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤，間質(zhì)血管豐富，可見擴(kuò)張的血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，并伴壞死（HE×100）；3B：腫瘤細(xì)胞CD3呈胞膜陽性，Ki-67 呈胞核陽性（IHC×100）。

PTCL是一組具有高度異質(zhì)性的惡性增殖性疾病，其中PTCL-U是PTCL中最常見的類型。有報(bào)道稱PTCL從診斷到進(jìn)展或緩解后復(fù)發(fā)的中位時間為6.7個月，而復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的生存期數(shù)中位數(shù)僅5.5個月，無進(jìn)展生存期中位數(shù)僅3.1個月[12]。

PTCL-U治療療效和預(yù)后與諸多因素有關(guān)：臨床分期、PIT評分、EBV、Ki-67等。PIT包括4項(xiàng)危險(xiǎn)因素：年齡≥60歲，LDH>正常，PS≥2分，骨髓侵犯。PIT評分被公認(rèn)為是PTCL-U的獨(dú)立預(yù)后不良因素[13]。Went等[14]對PTCL-U表達(dá)的19種表面標(biāo)記與預(yù)后關(guān)系的研究中，EBER+、CD15+以及Ki-67≥80%與不良預(yù)后有關(guān)，而Ki-67≥80%其臨床價(jià)值等同于骨髓侵犯，提示更差的化療反應(yīng)性及預(yù)后。本例為繼發(fā)性PTCL-U，臨床分期為ⅢA期，年齡>60歲，PIT評分4分，LDH高于正常值，雖無骨髓侵犯，且染色體核型正常，但Ki-67達(dá)90%（+），提示化療反應(yīng)差，預(yù)后不良。PTCL-U目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大多數(shù)患者對經(jīng)典CHOP或CHOP樣方案不敏感。本例PTCL-U首選給予CHOP方案2個療程，化療后15天左右鼻咽部堵塞癥狀均復(fù)發(fā)，提示對CHOP方案不敏感，預(yù)后差，屬于復(fù)發(fā)難治性PTCL-U，后采用西達(dá)本胺20mg，每天2次，先后聯(lián)合 GemOx+L-ASP、GDP、MA 方案 3個療程后，鼻塞癥狀完全消退，病情穩(wěn)定，復(fù)查鼻咽部MR示病灶減小近1/2，達(dá)部分緩解。

針對復(fù)發(fā)難治性PTCL，一般采用二線治療方案如GemOx、GDP、Hyper-CVAD/MA等。國內(nèi)相關(guān)研究表明，采用GemOx+門冬酰胺酶+地塞米松方案治療初發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤，其臨床有效率可達(dá)91%（完全緩解率為62%，部分緩解率為29%），并能獲得長期生存（3年總生存率和無疾病進(jìn)展生存率分別為74%和57%）[15]。GemOx+地塞米松方案作為復(fù)發(fā)或難治PTCL患者的挽救性治療方案，總體有效率為38%[16]。與傳統(tǒng)CHOP或CHOP樣方案的對比研究表明，GemOx+門冬酰胺酶的聯(lián)合方案治療PTCL具有一定優(yōu)勢[17]。較多研究證實(shí)GDP方案治療PTCL，特別是Ⅲ-Ⅳ期的中、高?；颊?，其臨床有效性明顯優(yōu)于CHOP方案，且化療相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率也較低[18-19]。MA方案治療PTCL的臨床療效也有相關(guān)報(bào)道。韓少玲等[20]等研究表明，初治PTCL患者，采用Hyper CVAD/MA方案（HM組）對比傳統(tǒng)CHOP/CHOP方案，可獲得更高的緩解率（87.5%vs 54.17%），且中位無進(jìn)展生存期延長（25個月vs12個月），但是治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高。

西達(dá)本胺作為一種新型亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），是我國獨(dú)創(chuàng)的I類抗腫瘤靶向藥物。它通過選擇性抑制腫瘤細(xì)胞中組蛋白去乙?；福℉DAC）的活性，調(diào)控腫瘤表觀遺傳，誘導(dǎo)和增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時改善腫瘤細(xì)胞的耐藥性，抑制腫瘤復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。已有研究證實(shí)，西達(dá)本胺聯(lián)合化療尤其適用于中、高危PTCL-U患者，能明顯提高其獲得疾病緩解、延長生存期的機(jī)會[21-22]。

[1]Munshi N，Mehra M，van de Velde H.et.al.Use of aclaims databaseto characterize and estimate the incidence rate for-Castleman disease.Leuk Lymphoma.2015;56（5）:1252

[2]Dupin N，Diss T L，Kellam P，et al.HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plasmablastic lymphoma.Blood，2000，95（4）:1406

[3]壽娟，龍艷麗，粟鳳等.Castleman病繼發(fā)霍奇金淋巴瘤臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2017;46（5）:612

[4]Haap M，Wiefels J，Horger M，et al.Clinical，laboratory and imaging findings in Castleman's disease-The subtype decides.Blood Reviews，2017，31（11）:1

[5]錢軍，秦叔逵，龔新雷.Castleman病轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤1例.臨床腫瘤學(xué)雜志，2003，8（6）:479

[6]Oksenhendler E，Boulanger E，Galicier L，et al.High incidence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman disease.Blood，2002，99（7）:2331

[7]Soulier J，Grollet L，Oksenhendler E，et al.Molecular analysis of clonality in Castleman's disease.Blood，1995，86（3）:1131

[8]禹博，黃素輝，張桐碩，等.IL-6靶向治療炎癥性疾病和Castleman病的研究進(jìn)展.武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào) （醫(yī)學(xué)版），2017，23（7）:634

[9]Larroche C，Agbalika F，Poirel H，et al.Epstein-Barr Virus and Human Herpesvirus 8 Coinfection and Concomitant Extranodal Nasal-Type NK/T Cell Lymphoma and Castleman Disease:Case Report.Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America，2003，36（9）:107

[10]尹青松，魏旭東，呂曉東，等.繼發(fā)于Castleman病的霍奇金淋巴瘤伴骨髓纖維化一例.中華內(nèi)科雜志，2013，52（1）:62

[11]Pallesen G，Hamilton-Dutoit S J，Zhou X.The association of Epstein-Barr virus （EBV）with T cell lymphoproliferations and Hodgkin's disease:two new developments in the EBV field.Advances in Cancer Research，1993，62:179

[12]Mak V，Hamm J，Chhanabhai M，et al.Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression:spectrum of disease and rare long-term survivors.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2013，31（16）:1970

[13]敬小梅，李力，張智慧，等.49例外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型臨床特征與生存分析.西部醫(yī)學(xué)，2013，25（1）:82

[14]Went P，Agostinelli C，Gallamini A，et al.Marker expression in peripheral T-cell lymphoma:a proposed clinical-pathologic prognostic score.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2006，24（16）:2472

[15]GuoHQ，Liu L，Wang XF，et.al.Efficacy of gemcitabine combined with oxaliplatin，L-asparaginase and dexamethasone in patients with newly-diagnosedextranodalNK/T-cell lymphoma.Mol.Clin Oncol，2014，2（6）:1172

[16]Yao YY，Tang Y，Zhu Q，et al.Gemcitabine，oxaliplatin and dexamethasone as salvage treatment for elderly patients with refractory and relapsed peripheral T-cell lymphoma.Leuk Lymphoma，2013，54（6）:1194

[17]Wang L，Wang WD，Xia ZJ，et al.Combination of gemcitabine，L-asparaginase，and oxaliplatin（GELOX） is superior to EPOCH or CHOP in the treatment of patients with stage IE/IIE ectranodal natural killer/T cell lynphoma:a retrospective study in a cohort of 227 patients with long-term fol.Med Oncol，2014，31（3）:860

[18]胡十齊，封元清，雷曉宇，等.GDP與CHOP方案治療非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床對比研究.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（32）:6329

[19]張明智，邢朋濤，李玲.GDP與CHOP方案治療非特異性外周 T 細(xì)胞淋巴瘤的療效分析.中國腫瘤臨床，2012，39（12）:857

[20]韓少玲，吳亞兵，張家友.不同化療方案治療T細(xì)胞淋巴瘤的療效比較.標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24（7）:733

[21]馬軍，石遠(yuǎn)凱，朱軍，等.西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國專家共識（2016 版）.中國腫瘤臨床，2016，43（8）:317

[22]沈志祥.西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國專家共識（2016 版）解讀.中國腫瘤臨床，2016，43（13）:549