劉　毅，　卓　琳，　朱　蓓，　何明喻，　許　陽(yáng)，　王彤彤，　葉靜陶，　胡　斌，　徐繼承

肝細(xì)胞癌（HCC）是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居惡性腫瘤的第3位［1-3］，全球每年大約有100萬(wàn)人死于HCC［4］。因?yàn)樵l(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，能夠手術(shù)切除的病例不足20%［5］。射頻消融（RFA）具有微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，是目前治療無(wú)法行肝切除術(shù)的HCC的有效方法，但對(duì)老年HCC患者的治療效果尚未得出一致結(jié)論。申權(quán)等［6］認(rèn)為老年HCC患者RFA治療可以獲得與非老年患者相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期生存。然而，另有學(xué)者認(rèn)為老年HCC患者接受RFA治療后生存率低于非老年患者［7-9］。本研究綜合國(guó)內(nèi)外2000年至今比較RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行meta分析，為老年HCC患者的治療提供理論依據(jù)。

1　方法

1.1　文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Web of Science、Pubmed、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），系統(tǒng)收集2000-2016年公開(kāi)發(fā)表研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究以及未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。采用關(guān)鍵詞和主題詞結(jié)合的檢索方法，中文檢索詞為：“肝細(xì)胞癌”、“射頻消融”、“老年患者或高齡患者”；英文檢索詞為：“hepatocellular carcinoma or HCC”、“radiofrequency ablation or radiofrequency or ablation or RFA or PRFA”、“elderly patients or older patients or aged patients”，輔以手工檢索及文獻(xiàn)追溯。

1.2　文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①2000—2016年研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究，語(yǔ)種為中、英文；②老年組患者例數(shù)大于10例；③確診的HCC患者，治療方式為RFA；④可直接或間接獲得HR值及95%CI；⑤老年組患者年齡大于60歲。

1.3　文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論性文章；②無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③未設(shè)立對(duì)照的文獻(xiàn)；④非原發(fā)性疾病，術(shù)前接受其他治療。

1.4　數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、提取數(shù)據(jù)，并對(duì)差異討論達(dá)成一致，最終結(jié)果由更高級(jí)的研究人員確認(rèn)。采用NOS［10］量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體條目包括：研究對(duì)象的選擇（4分），包括暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露的確定、研究開(kāi)始前有沒(méi)有研究對(duì)象發(fā)生結(jié)局事件；組間可比性（2分），即研究是否控制了重要的混雜因素；結(jié)局事件測(cè)量（3分），包括結(jié)局事件的評(píng)估、隨訪事件是否充分、隨訪的完整性。

1.5　統(tǒng)計(jì)分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為0.1，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量HR及95%CI；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算；敏感性分析采用不同模型分析同一資料和排除低質(zhì)量的研究；發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)；使用HR EXCEL工作表［11］計(jì)算總生存率曲線中的HR值及95%CI，統(tǒng)計(jì)軟件使用Stata12.0。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)12篇［6-9，12-19］，其中英文11篇。共有老年患者1 589例，非老年患者3 336例，涵蓋3個(gè)國(guó)家。兩組腫瘤直徑、Child-Pugh A級(jí)比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［腫瘤直徑：WMD＝0.125，95%CI（-0.066，0.316），P＝0.199；Child-Pugh A：OR＝1.080，95%CI（0.817，1.426），P＝0.589］，見(jiàn)表1。

表1　納入研究的基本特征

2.2　文獻(xiàn)質(zhì)量

所有研究均為回顧性隊(duì)列研究，除申權(quán)2009［6］隨訪時(shí)間為3年外，其余研究隨訪時(shí)間均超過(guò)5年。對(duì)納入研究繪制漏斗圖，漏斗圖對(duì)稱性較好（圖1），Egger檢驗(yàn)顯示：P＝0.913，說(shuō)明納入研究不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.3　Meta分析結(jié)果

納入的12篇文獻(xiàn)均提供了總生存率曲線，采用HR EXCEL工作表計(jì)算兩組總生存率HR及95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性水平很低（χ2＝11.24，P＝0.423，I2＝2.1%）故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，合并效應(yīng)量 HR＝0.850，95%CI（0.755，0.958），說(shuō)明老年患者總生存率低于非老年患者（Z＝2.66，P＝0.008），見(jiàn)圖 2。

圖1　Meta分析漏斗圖

2.4　敏感性分析

再應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，顯示HR＝0.851，95%CI（0.753，0.961），兩種模型計(jì)算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠；排除NOS評(píng)分較低的研究，結(jié)果顯示 HR＝0.798，95%CI（0.689，0.925），兩者計(jì)算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠，見(jiàn)表2。

3　討論

圖2　Meta分析結(jié)果森林圖

表2　敏感性分析

隨著人口老齡化趨勢(shì)加快、人均期望壽命提高，老年 HCC 患者將呈增加趨勢(shì)［6，20］。 由于老年人機(jī)體免疫功能下降、對(duì)疾病應(yīng)激能力降低、合并多種基礎(chǔ)疾病等，適合肝切除術(shù)治療的老年HCC患者比例很低［12，21-22］。雖然有研究通過(guò)比較肝切除術(shù)、TACE與RFA治療年齡大于55歲的HCC患者的預(yù)后，表明在老年患者具有良好的肝儲(chǔ)備功能且手術(shù)可以達(dá)到R0切除的前提下，肝切除術(shù)是治療老年HCC患者的最佳治療方案［1］，老年患者極少具備手術(shù)切除的條件且手術(shù)效果不理想［23］。RFA借助熱效應(yīng)使癌灶發(fā)生凝固性壞死以達(dá)到清除腫瘤的目的，具有易于操作、創(chuàng)傷小、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)，因此可以采用RFA治療不能手術(shù)切除的老年HCC患者。

研究表明年齡是多發(fā)性HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡與肝臟體積存在相關(guān)性［23］，另有研究表明反映肝功能水平的指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶水平、血清膽紅素水平、堿性磷酸酶水平不受年齡影響［24］。而Ishikawa［25］又提出年齡和患者的健康水平存在關(guān)聯(lián)性，間接影響HCC患者的預(yù)后，年齡是否是一個(gè)影響HCC患者預(yù)后的因素存在爭(zhēng)議。

本研究meta分析結(jié)果顯示：老年患者總生存率低于非老年患者，與Nishikawa等［14］人的研究結(jié)果一致。而Hiraoka等［12］一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)老年與非老年HCC患者接受RFA治療后總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是文章選擇的老年與非老年患者在癌癥分期上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)嚴(yán)珊珊等［21］研究表明老年患者與非老年患者平均生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)槔夏昊颊邫C(jī)體代謝功能降低，癌細(xì)胞發(fā)展緩慢，預(yù)后與非老年患者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本文存在一定的局限性：納入研究均為公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表文獻(xiàn)的研究，因此可能存在發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)均為回顧性對(duì)隊(duì)列研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能存在選擇偏倚；只納入中、英文文獻(xiàn)，排除其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，可能產(chǎn)生語(yǔ)種偏倚。

隨著我國(guó)人均期望壽命的提高，高齡（年齡大于80歲）HCC患者逐漸增多，對(duì)高齡HCC患者實(shí)施肝切除術(shù)需要根據(jù)患者肝功能儲(chǔ)備以及心肺狀態(tài)嚴(yán)格篩選，制約了其臨床的應(yīng)用，因此選擇適用于高齡HCC患者的介入治療方法亟待研究。

總之，采用RFA治療的老年HCC患者總生存率低于非老年患者，年齡可能是采用RFA治療的HCC患者總生存率的危險(xiǎn)因素。

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