張苗苗，陳 雁*，叢欣瑩

(1.國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院影像科，北京 100068)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201709137

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，約90%病理類型為尿路上皮癌[1]。DWI是術(shù)前評估膀胱癌T分期的最佳MR掃描序列[2]，ADC值有助于鑒別良惡性病變并預(yù)測膀胱癌組織學(xué)分級[3]；但傳統(tǒng)DWI通過單指數(shù)模型計算的ADC值受腫瘤血供影響。通過DWI體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion, IVIM)雙指數(shù)模型獲得的純擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient, D)值能更真實地反映水分子擴(kuò)散信息；灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction, f)值和偽擴(kuò)散系數(shù)(pseudodiffusion coefficient, D*)值可準(zhǔn)確反映腫瘤組織的微循環(huán)灌注情況[4]。本研究探討MR IVIM各參數(shù)值評價膀胱尿路上皮癌病理分級及肌層侵犯的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年4月—2017年3月本院接受膀胱常規(guī)MR及 IVIM檢查、經(jīng)術(shù)后病理證實且病灶最大徑≥7 mm的膀胱尿路上皮癌患者60例，男52例，女8例，年齡26～86歲，中位年齡60歲。其中無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)4例，表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿54例，下腹部疼痛2例；初診者50例，腫瘤復(fù)發(fā)者10例；單發(fā)病灶40例，多發(fā)病灶20例；伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，伴同側(cè)輸尿管擴(kuò)張積水14例。60例中，39例接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)，21例接受膀胱部分切除術(shù)或根治性膀胱切除術(shù)，其中3例于新輔助化療后再行手術(shù)治療。MR檢查與手術(shù)間隔時間為0～20天，中位時間6天。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前1 h，囑患者飲水300～500 ml適度充盈膀胱，對無禁忌證者肌注丁溴東莨菪堿1 ml。采用GE Discovery 750 3.0T MR掃描儀，8通道體部相控陣線圈。囑患者平臥，足先進(jìn)，掃描范圍自髂骨翼上緣至恥骨下緣水平。MR序列包括：①矢狀位和軸位T2W，采用FSE脈沖序列；②軸位IVIM-DWI，采用單次激發(fā)平面回波序列，13個b值分別為0、10、25、50、75、100、150、200、400、800、1 000、1 500和2 000 s/mm2。各掃描序列參數(shù)見表1。

1.3 圖像處理與分析 由2名分別具有5、25年膀胱疾病診斷經(jīng)驗的影像科醫(yī)師單獨閱片。采用GE AW 4.6 Functool MADC軟件對圖像進(jìn)行后處理。選擇腫瘤最大層面IVIM圖像(b=1 000 s/mm2)高信號區(qū)，對于多發(fā)病灶選擇最大病灶的最大層面，沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI，同時結(jié)合T2WI避開血管、出血及壞死區(qū)。2名觀察者分別獨立測量ADC標(biāo)準(zhǔn)值(ADCst)、D、f和D*值，并取平均值。

1.4 腫瘤病理分級與T分期診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照文獻(xiàn)[5-6]方法進(jìn)行分級和分期。根據(jù)病灶術(shù)后病理分級分為低級別(low grade, LG)組和高級別(high grade, HG)組；根據(jù)病灶是否侵犯肌層分為非肌層侵犯(muscle-noninvasive bladder cancer, NMIBC；Ta或T1期)組和肌層侵犯(muscle-invasive bladder cancer, MIBC；≥T2期)組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0和MedCalc 15.8統(tǒng)計分析軟件，以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)及其95%置信區(qū)間(confidence intervals, CI)評估觀察者間測量IVIM參數(shù)值的一致性，ICC>0.80為一致性良好；通過計算2名觀察者間IVIM參數(shù)的變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)評價IVIM參數(shù)測量的變異性，CV<15%為變異性低。計量資料以±s表示；以獨立樣本t檢驗比較不同病理分級及肌層侵犯組間IVIM參數(shù)的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。建立二元Logistic回歸模型，計算組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的IVIM參數(shù)兩兩組合的預(yù)測概率值；繪制單一IVIM參數(shù)及其組合預(yù)測概率值的ROC曲線，計算曲線下面積(area under curve, AUC)，評價其對膀胱尿路上皮癌術(shù)前分級及肌層侵犯的診斷效能。

表1 MR序列掃描參數(shù)

2 結(jié)果

2.1 IVIM參數(shù)觀察者間一致性分析 ADCst、D、f和D*值的觀察者間一致性均較高，其ICC和95%CI分別為0.85和(0.75，0.91)、0.96和(0.93，0.98)、0.97和

(0.94，0.98)、0.98和(0.97，0.99)。2名觀察者間D*值的組間CV值最高(21.59%)；ADCst、D和f值的CV值分別為7.29%、5.86%和8.61%。

2.2 LG和HG組各參數(shù)比較 LG組10例，HG組50例。LG組ADCst、D和f值均高于HG組(P均<0.05)，而D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2、圖1、2。ADCst、D和f值及其兩兩組合預(yù)測概率值作為判斷膀胱癌病理分級的指標(biāo)，其診斷效能見表3、圖3A。

2.3 NMIBC和MIBC組各參數(shù)的比較 NMIBC組36例，MIBC組24例。NMIBC的ADCst、D和f值顯著高于MIBC(P均<0.000 1)，而D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。ADCst、D和f值及其兩兩組合預(yù)測概率值作為判斷膀胱癌是否侵犯肌層的診斷效能見表5、圖3B。

表2 不同病理分級膀胱尿路上皮癌病灶I(lǐng)VIM參數(shù)結(jié)果比較(±s)

表2 不同病理分級膀胱尿路上皮癌病灶I(lǐng)VIM參數(shù)結(jié)果比較(±s)

組別ADCst(×10-3mm2/s)D(×10-3mm2/s)fD*(×10-3mm2/s)LG組(n=10)2.03±0.261.06±0.110.57±0.107.43±2.31HG組(n=50)1.50±0.350.84±0.170.47±0.1610.17±11.35t值4.474.132.05-0.76P值<0.0001<0.00010.0450.452

表3 ADCst、D、f值及其兩兩組合預(yù)測概率值對膀胱尿路上皮癌病理分級的診斷效能

表4 NMIBC和MIBC病灶I(lǐng)VIM參數(shù)結(jié)果比較(±s)

表4 NMIBC和MIBC病灶I(lǐng)VIM參數(shù)結(jié)果比較(±s)

組別ADCst(×10-3mm2/s)D(×10-3mm2/s)fD*(×10-3mm2/s)NMIBC組(n=36)1.81±0.310.96±0.160.57±0.1211.31±12.92MIBC組(n=24)1.26±0.240.76±0.170.37±0.127.33±3.87t值7.445.526.291.73P值<0.0001<0.0001<0.00010.090

表5 ADCst、D和f值及其兩兩組合預(yù)測概率值對膀胱尿路上皮癌肌層侵犯的診斷效能

圖1 患者男，57歲 A、B.分別為軸位T2WI和IVIM(b=1 000 s/mm2)圖像，可見膀胱右后壁帶蒂乳頭狀病灶，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號，局部漿膜面光整； C～E.分別為ADCst、D和f偽彩圖，其對應(yīng)病變ROI的參數(shù)值分別為1.66×10-3 mm2/s、1.13×10-3 mm2/s和0.37; F.術(shù)后病理證實為膀胱低級別尿路上皮癌，Ta期(HE，×100)

圖2 患者男，62歲 A、B.分別為軸位T2WI和IVIM(b=1 000 s/mm2)圖像，示膀胱右后壁不規(guī)則增厚，T2WI呈略高信號，DWI呈不均勻高信號，局部漿膜面毛糙，伴右側(cè)輸尿管擴(kuò)張積水; C～E.分別為ADCst、D和f偽彩圖，其對應(yīng)病變ROI參數(shù)值分別為1.23×10-3 mm2/s、0.79×10-3 mm2/s和0.35; F.術(shù)后病理證實為膀胱高級別尿路上皮癌，T3期(HE，×100)

圖3 各IVIM參數(shù)及其組合預(yù)測概率值評價膀胱尿路上皮癌病理分級(A)和肌層侵犯(B)的ROC曲線

3 討論

根據(jù)2016美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)膀胱腫瘤指南，對NMIBC主要采用TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療，對MIBC則根據(jù)其病理分級及T分期采取膀胱部分或根治性全切除術(shù)聯(lián)合輔助治療[7]。另有研究[8]指出，膀胱癌預(yù)后也與其病理分級及T分期有關(guān)，Ta期和低級別T1期膀胱癌預(yù)后較好，而近1/3高級別T1期腫瘤將發(fā)生肌層侵犯或轉(zhuǎn)移，根治術(shù)后MIBC患者約50%發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率約50%[9]。正確評估病理分級及肌層侵犯情況，對治療決策及判斷預(yù)后等有重要價值。

IVIM技術(shù)已用于評價乳腺癌等腫瘤病理分級、惡性程度及分期等[10]，但目前用于膀胱癌病理分級的研究尚屬少見。Avcu等[11]以1.135×10-3mm2/s為區(qū)分高、低級別膀胱癌的ADC閾值，敏感度為78.9%，特異度為85.2%。Kobayashi等[12]發(fā)現(xiàn)ADC值閾值為0.86×10-3mm2/s時，區(qū)分低侵襲性(Ta和低級別T1期)及高侵襲性(高級別T1期和≥T2期)膀胱癌的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為88%、85%和87%。本研究中有關(guān)ADCst值判斷膀胱癌病理分級價值的結(jié)果與傳統(tǒng)DWI ADC值類似，IVIM參數(shù)ADCst、D、f值在低、高級別組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，ADCst和D值判斷高級別膀胱尿路上皮癌的AUC分別為0.88、0.86 (P均<0.000 1)，其準(zhǔn)確率分別為91.67%和76.67%。本組ADCst和D、ADCst和f組合預(yù)測概率值在評價膀胱尿路上皮癌病理分級的AUC值分別為0.91和0.90(P均<0.000 1)，高于單一IVIM參數(shù)的AUC值。

評價IVIM參數(shù)判斷膀胱癌肌層侵犯的價值為近年研究熱點。本研究MIBC組ADCst、D、f值均低于NMIBC組(P均<0.000 1)，ADCst、D和f值鑒別膀胱尿路上皮癌肌層侵犯的AUC值分別為0.91、0.85和0.88，其準(zhǔn)確率分別為88.33%、83.33%和81.67%，有關(guān)D值評價膀胱癌肌層侵犯的價值與Wang等[13]的結(jié)果相似，而ADCst值和f值的價值存在較大差異，可能因b值選擇、掃描儀器及入組病例數(shù)不同。本研究還證實ADCst和D、ADCst和f、D和f組合預(yù)測概率值在評價膀胱尿路上皮癌肌層侵犯的AUC均高于單一IVIM參數(shù)值。

本研究中ADCst和D值隨膀胱癌侵襲性(病理分級及肌層侵犯)增高而降低，可能因隨腫瘤分化程度降低，細(xì)胞核增大，核漿比例增大，細(xì)胞增殖、密度增加，細(xì)胞間隙變小，自由水的運(yùn)動受限更加明顯，反映水分子擴(kuò)散受限信息的ADCst、D值也隨之下降。IVIM雙指數(shù)模型中，單位體素內(nèi)信號衰減由腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)內(nèi)游離水分子運(yùn)動及微血管內(nèi)水分子運(yùn)動擴(kuò)散受限所致，f值代表微循環(huán)內(nèi)水分子擴(kuò)散受限所占比例。本研究f值在不同病理級別組和肌層侵犯組間存在差異，可能原因在于膀胱癌病理分級及侵犯深度增加，而微血管生長速度低于腫瘤細(xì)胞，單位體素內(nèi)微血管所占比例降低，同時隨腫瘤細(xì)胞及微血管密度增大，間質(zhì)壓力增大，而致微血管內(nèi)血流量減低，微循環(huán)內(nèi)水分子擴(kuò)散受限比例亦降低。本研究ADCst、D和f值隨直腸癌侵犯深度增高而減低，與既往研究[14]結(jié)果一致。本組D*值可能由于個體差異大，測量不穩(wěn)定且誤差大，使其鑒別膀胱尿路上皮癌不同病理分級和肌層侵犯的價值有限。

本研究的局限性：對部分患者行TURBT手術(shù)，受取材因素影響，可能低估T分期；受限于膀胱癌MR檢查適應(yīng)證，低級別膀胱尿路上皮癌病例數(shù)較少，可能影響IVIM參數(shù)值在病理分級中的結(jié)果；3例于術(shù)前接受新輔助化療，化療藥物是否影響IVIM參數(shù)值目前尚無定論。

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