吳曉虞 何六濤 陳華春

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（包括炎癥細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞）和細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。病理生理學(xué)認(rèn)為支氣管平滑肌痙攣和平滑肌細(xì)胞肥大是引起哮喘的主要病理學(xué)改變，但最新研究表明氣道炎癥及炎癥誘發(fā)的氣道重塑比前者更為重要。目前認(rèn)為支氣管哮喘主要有3大病理改變，包括氣道重塑、氣道炎癥及平滑肌功能紊亂，其中氣道重塑是支氣管哮喘的主要病理特點，標(biāo)志著哮喘不可逆損傷[1]。而IL－4能誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放IgE，在哮喘急性發(fā)作期發(fā)揮重要作用，是代表炎癥的嚴(yán)重程度指標(biāo)之一。高分辨螺旋 CT（HRCT）能識別 100～200μm 的氣道結(jié)構(gòu)，亦能顯示直徑為1.5～2mm的小氣道，不失為一種無創(chuàng)的氣道重塑檢查手段[2]。國內(nèi)外較多實驗結(jié)果表明炎癥介質(zhì)不僅參與氣道的炎癥反應(yīng)，也通過多種途徑參與氣道結(jié)構(gòu)的重塑，由此可見氣道的炎癥反應(yīng)與氣道結(jié)構(gòu)重塑可同時發(fā)生[3]。本研究通過HRCT評估不同嚴(yán)重程度哮喘患者的氣道結(jié)構(gòu)及氣道炎癥水平，為臨床哮喘的嚴(yán)重程度判斷提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年5月至2014年10月本院收治的慢性持續(xù)期支氣管哮喘患者60例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)常規(guī)肺通氣功能檢查結(jié)果及哮喘臨床嚴(yán)重程度分為：輕度組（間歇發(fā)作+輕度持續(xù)）20例，其中男 10 例，女 10 例，年齡 33～62（45.47±12.51）歲；哮喘控制測試（ACT）評分（21.40±1.22）分。中度組（中度持續(xù)）20例，其中男 12例，女 8例，年齡 43～65（54.10±10.19）歲；ACT評分（17.58±1.70）分。重度組 20例，其中男 7例，女 13 例，年齡 42～69（56.55±12.57）歲；ACT評分（13.20±2.79）分。選取我院同期健康體檢者共20例作為對照組，其中男12例，女8例，年齡38～50（48.46±9.45）歲。各組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性發(fā)作期患者；試驗前2周內(nèi)呼吸道感染者；長期吸煙者；過敏性鼻炎及其他過敏性及變態(tài)反應(yīng)性疾病，合并其他心、腦、肺、腎、肝等疾病史；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 胸部HRCT檢查 采用16排螺旋CT（美國飛利浦公司，Brilliace 16）掃描，檢查前讓患者知曉最大吸氣末和最大呼氣末屏氣方法，并訓(xùn)練患者使其達(dá)到最佳狀態(tài)，然后吸入沙丁胺醇8噴，以使急性支氣管痙攣對氣道容積的影響最小化。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)HRCT模塊，在最大吸氣末屏氣時進(jìn)行從肺尖至肺底的螺旋CT掃描。掃描參數(shù)：電壓120kV，電流30mA，重建層厚1.2mm，螺距1.0，床速每圈1.9s。選取右上葉尖段支氣管（RB1）作為觀察點，測量其管腔內(nèi)部直徑（ID）和外部直徑（OD）、支氣管總面積（TA）、管腔面積（LA）、管壁厚度（WT）及管壁面積（WA）。

1.2.2 氣道管壁增厚程度評估 氣道管壁增厚程度相關(guān)指標(biāo)WT、WA、WA%的計算方法：WT=OD－ID；WA=TA－LA，TA=π（OD/2）2；LA=π（ID/2）2，WA%=（TA－LA）/TA×100%。

1.2.3 誘導(dǎo)痰標(biāo)本采集、處理及IL－4含量測定 采用改良的Pin法[6]采集誘導(dǎo)痰。具體步驟：（1）誘導(dǎo)前測定受試者的第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）。對于FEV1%＜80%者，予吸入沙丁胺醇200～400μg。（2）超聲霧化吸入高滲鹽水：濃度從3%開始，每隔7min左右增加1%濃度，一般鹽水濃度不超過7%。如FEV1%＜60%或使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1%改善率不足20%者，予生理鹽水霧化。若患者訴胸悶不適、劇烈咳嗽時停止操作。（3）在誘導(dǎo) 5、10、15、20min后指導(dǎo)患者排痰，排痰前囑受試者清除鼻腔分泌物、漱口、吞水，然后再將痰液收集于清潔玻璃皿中，每次痰液量不少于0.7ml。（4）挑取濃稠痰液置于15ml試管，以等量1%二硫蘇糖醇（1%DTT）充分混合，漩渦振蕩器振蕩（2000r/min離心20min）3～5min至均勻狀態(tài)，取上清液放置－20℃冰箱保存。（5）采用ELISA法測定誘導(dǎo)痰IL－4含量。

1.2.4 肺功能檢查 采用耶格肺功能儀。檢測指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、FEV1、FEV1占FVC比值（FEV1/FVC）。至少作3次用力呼氣容量曲線測定，以最佳2次的變異不超過5%計算基礎(chǔ)值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

不同嚴(yán)重程度哮喘患者HRCT氣道管壁指標(biāo)、IL－4及肺功能指標(biāo)比較見表1。

表1 不同嚴(yán)重程度哮喘患者HRCT氣道管壁指標(biāo)、IL-4及肺功能指標(biāo)比較

由表1可見，不同嚴(yán)重程度哮喘患者WT、WA%均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。哮喘嚴(yán)重程度越高，WT、WA%、IL－4越大，而FEV1%及FEV1/FVC值越?。ň鵓＜0.01）。

3 討論

哮喘是一種以可逆性氣流受限及氣道高反應(yīng)為特征的慢性氣道炎癥性疾病，可出現(xiàn)氣道反復(fù)損傷和修復(fù)所致的氣道壁結(jié)構(gòu)變化，即氣道重塑，主要表現(xiàn)為氣道壁增厚、氣道平滑肌增生肥厚，上皮下纖維變性增生和新生血管增多等增生性改變。氣道重塑導(dǎo)致的氣道生理功能降低是哮喘患者氣流受限的主要原因。目前已知氣道重塑與氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，那能否通過HRCT的檢測來間接反映氣道炎癥反應(yīng)程度呢？本研究顯示，誘導(dǎo)痰IL－4與WT、WA%在不同嚴(yán)重程度哮喘患者之間有顯著差異，可見IL－4在某種程度上參與了氣道重塑。目前普遍認(rèn)為氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘患者氣道高反應(yīng)性的最重要機(jī)制之一，因此我們通過對不同嚴(yán)重程度哮喘患者作常規(guī)HRCT檢查來推測氣道炎癥程度，并結(jié)合肺功能來佐證這種推測。當(dāng)哮喘患者發(fā)生氣道高反應(yīng)時，氣道平滑肌收縮，氣道阻力增加，最終反映為FEV1%、FEV1/FVC的下降，本研究顯示隨著IL－4的不斷釋放，肺功能逐漸下降，哮喘嚴(yán)重程度也逐漸增加，疾病呈惡化狀態(tài)。

支氣管哮喘是一種以氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病。盡管其發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，但目前認(rèn)為Th2細(xì)胞占優(yōu)勢的Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡是導(dǎo)致哮喘發(fā)生的一個重要發(fā)病機(jī)制。Th2細(xì)胞分泌的IL－4、IL－13誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，從而介導(dǎo)哮喘速發(fā)相反[5]。IL－4通過激活氣管平滑肌細(xì)胞的STAT6可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，也可通過激活氣管上皮細(xì)胞STAT6刺激分泌TGFβ1，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化并合成膠原，導(dǎo)致呼吸道重構(gòu)[5]，可見氣道慢性炎癥是支氣管重構(gòu)的前提條件。本研究結(jié)果顯示不同嚴(yán)重程度的哮喘患者的誘導(dǎo)痰IL－4差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明不同嚴(yán)重程度的哮喘患者的炎癥反應(yīng)是不同的，誘導(dǎo)痰IL－4可以作為評估氣道炎癥程度的參考指標(biāo)，但臨床上IL－4用于評定氣道炎癥程度仍需進(jìn)一步研究。HRCT提示W(wǎng)T和WA%高者，相應(yīng)IL－4水平較高，提示通過HRCT檢查能間接反映哮喘氣道炎癥的控制水平。

本研究結(jié)果顯示，WT、WA%及IL-4在不同嚴(yán)重程度哮喘患者中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，不難推測正是炎癥因子的不斷釋放加劇了哮喘的進(jìn)展，而氣道管壁厚度的增加，使得肺功能FEV1%、FEV1/FVC進(jìn)一步惡化。

HRCT射線束通過狹窄的準(zhǔn)直器，采用骨算法進(jìn)行圖像重建，可識別100～200μm的支氣管結(jié)構(gòu)，并能顯示直徑為1.5～2mm的小氣道，因此較傳統(tǒng)CT在氣管結(jié)構(gòu)顯像上有更高的分辨率，并可顯示氣道狹窄的部位、狹窄程度。由于其具備無創(chuàng)性、直觀性等特點，不失為一種檢測慢性氣道炎癥疾病氣道重構(gòu)的手段，并有文獻(xiàn)報道可以用于氣道的可逆性評估[6-8]。但HRCT屬于影像學(xué)檢查，目前尚未建立統(tǒng)一的小氣道檢查參考標(biāo)準(zhǔn)，且讀片易受個人主觀認(rèn)識和經(jīng)驗的影響，在診斷小氣道病變時會有一定的誤差，本方法的臨床推廣尚待業(yè)內(nèi)形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

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