張靜　安麗萍　郭笑　杜培革

【中圖分類號】R332 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）02-0-01

1 CC的發(fā)生發(fā)展概況

結(jié)腸癌早期癥狀不明顯或與消化道炎癥類似，大部分患者在發(fā)現(xiàn)時都已是中晚期，每年有120萬例結(jié)腸直腸癌患者，年死亡率超過60萬，全球累積發(fā)病率為9.4%且死亡率高居惡性腫瘤死因第二位[1]，結(jié)腸癌占所有轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的37%-45%，轉(zhuǎn)移性癌癥尚無已知治愈方法，5年生存率僅約10%。除此之外，標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療的無效性內(nèi)在歸因于其具有干樣特性的相對罕見、高度耐藥、靜止或緩慢增殖的細(xì)胞的存在：即結(jié)腸癌干細(xì)胞（CSC）[2]。

目前認(rèn)為腫瘤是具有分層細(xì)胞組織的復(fù)雜的異質(zhì)器官樣系統(tǒng)，而不是簡單的均質(zhì)腫瘤細(xì)胞的集合。具有干細(xì)胞樣特性的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)在所有主要的人類癌癥中被檢出[3]。此前的共識是任何分裂細(xì)胞會產(chǎn)生兩個相同的子細(xì)胞，所有細(xì)胞的組分平均分布；然而干細(xì)胞具有雙重潛力，即自我更新的能力和在成熟的不同階段產(chǎn)生所有異質(zhì)質(zhì)粒的祖細(xì)胞的能力，其機(jī)制目前尚不清楚。但正常干細(xì)胞和CSCs具有不對稱分裂的能力卻越來越明顯，它們會產(chǎn)生具有不同DNA和染色質(zhì)遺傳、中心體組成、發(fā)育潛力、大小、蛋白質(zhì)含量等的兩種細(xì)胞[4]。這有可能是CSCs出現(xiàn)抗藥性或耐藥性的重要原因。

導(dǎo)致結(jié)腸癌的事件的序列由Vogelstein提出如下[5]：在結(jié)腸息肉中缺乏（APC）→增生性息肉；低甲基化→管狀腺瘤；K-ras突變→管狀絨毛膜腺瘤；在結(jié)腸癌中缺失（DCC）→絨毛腺瘤；p53突變→腺癌。在每個階段，基因呈順序突變，并不斷積累，每一個時期均有特異性的分子事件發(fā)生。盡管這些細(xì)胞的分子機(jī)制過程仍然不完全清楚[6]，但我們?nèi)云谕麖腃SCs或某一類CSCs不同于正常人體細(xì)胞的分子途徑中發(fā)現(xiàn)其必要的分子事件來確定結(jié)腸癌的治療靶點(diǎn)，加以合理精準(zhǔn)的用藥，從而達(dá)到“精準(zhǔn)醫(yī)療”，即在最大限度地治療結(jié)腸癌患者的基礎(chǔ)上，使其受到最小的來自疾病和治療上的傷害。

2 CSC的相關(guān)因素

2.1 腫瘤起始細(xì)胞的異質(zhì)性

腫瘤起始細(xì)胞是否是干樣的和它們是否在不同的癌癥中代表同源細(xì)胞表型是CSC研究的兩個主要問題[2]。越來越多的證據(jù)表明CSCs可能代表在不同癌癥亞型甚至相同亞型腫瘤中的表型異質(zhì)群體。由于缺乏CSC表面的獨(dú)特標(biāo)記且相關(guān)生物學(xué)知識不足，所以癌癥特異性CSCs的分離仍然是一個問題。由于結(jié)腸腫瘤可由CD133+ 和CD133-細(xì)胞誘導(dǎo)，因此可將CD133作為CSC標(biāo)志物。隨著CSC研究的不斷深入，也有研究認(rèn)為可將CD44作為CSC標(biāo)志物。且CD44可與MMP-9相互作用，從而提高腫瘤的侵襲能力。但CD133和CD44的作用是否同等重要目前仍不清楚[2]。

2.2 影響CSC的相關(guān)因子

研究表明，miRNA可以通過負(fù)性調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial - to - mesenchymal transition， EMT）相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。EMT是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，而轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)腸癌預(yù)后不良的關(guān)鍵問題。由于一個或幾個miRNA分子可以調(diào)節(jié)多個或一個靶基因的表達(dá)，所以，理論上調(diào)節(jié)一個靶向miRNA就可以有效干預(yù)腫瘤EMT表達(dá)。但是由于結(jié)腸癌EMT分子機(jī)制未明，所以至今只有少數(shù)miRNA被證明與結(jié)腸癌EMT有關(guān)。miR-185的直接功能靶基因是間質(zhì)交互分子1（STIM1），對結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和遷移起抑制作用，可逆轉(zhuǎn) EMT 表型。抑制mi R-21表達(dá)也可降低結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移能力[7]。此外，miR-449b、miR-18a、Hasmi R-139、miR-101都與結(jié)腸癌增值、侵襲和遷移有關(guān)[8-10]。

p53 是一種腫瘤抑制基因，位于人類17 號染色體短臂（ 17p13. 1），p53基因分為野生型和突變型。正常情況下，p53基因可減慢或監(jiān)視細(xì)胞分裂，在結(jié)腸癌組織中，其蛋白表達(dá)與Bcl-2蛋白陽性表達(dá)正相關(guān)，這表明這兩種凋亡相關(guān)蛋白可能對CC的發(fā)生發(fā)展起一定的協(xié)同作用，Sun等認(rèn)為也可將Bcl-2作為CC早期診斷的分子標(biāo)志物。野生型 p53 參與細(xì)胞生長周期調(diào)控、細(xì)胞轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)、DNA 復(fù)制、誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，p53 基因異常在結(jié)直腸癌中很常見。

RANBP2基因是RANBP2-RANGAP1復(fù)合物的一部分，由多個結(jié)構(gòu)域組成。可編碼大的RAN結(jié)合蛋白，定位從核孔復(fù)合體發(fā)出的細(xì)胞質(zhì)絲。在著絲點(diǎn)和著絲點(diǎn)纖維相互作用、通過其親環(huán)蛋白樣結(jié)構(gòu)域和SUMO連接酶E3結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)著絲點(diǎn)功能中起重要作用。RANBP2抑制或敲除可造成BRAF樣CSCs的有絲分裂缺陷（包括主軸缺陷），從而致其死亡。BRAF是RAS下游的RAS-RAF-MEK- ERK激酶途徑的蛋白激酶。V600E是BRAF基因最常見的突變點(diǎn)，而BRAF樣CSCs存在于約20%的CRC患者中，且對CRC預(yù)后有負(fù)面影響，特別是轉(zhuǎn)移性癌癥。這一結(jié)果的驗(yàn)證對至少20%CRC患者的預(yù)后是極其可觀的。

2.3 CC腫瘤血管的形成

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與其微環(huán)境息息相關(guān)，腫瘤組織血管生成生長因子，當(dāng)其持續(xù)高水平釋放時引起新生腫瘤血管快速出現(xiàn)，并持續(xù)性生長。腫瘤血管新生為其提供營養(yǎng)和能量，且與周圍正常血管共生。這也是目前“饑餓療法”收效甚微的原因之一。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）幾乎參與血管生成的全過程，而結(jié)腸癌患者的VEGF水平高于正常人，Cascijnu等的研究表示VEGF表達(dá)可預(yù)測大腸癌病人有無復(fù)發(fā)。VEGFR是上皮生長因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，其突變或過表達(dá)也會引發(fā)腫瘤。EGFR和VEGF抑制是CC靶向治療中最有希望的化療藥物。且其Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，均顯示具有較好的臨床效果。

3 結(jié)語

在正常和惡性組織中，干細(xì)胞具有獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)，包括無限的自我更新、不對稱分裂、多功能性和抗藥耐藥性。CSC的研究正在迅速演變，但許多問題任何未得到解決。在今后的工作中，我們可在對CSCs和CSC相關(guān)信號通路研究的基礎(chǔ)上，利用大數(shù)據(jù)進(jìn)行信息分析，達(dá)到老藥新用，多藥聯(lián)用以解決CSC問題。

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