李蓉

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的死亡率最高的惡性腫瘤之一，由于其惡性程度高，病情發(fā)展迅速，其死亡率已經(jīng)位居惡性腫瘤總死亡率第三位[1]。眾所周知，胰腺癌早期臨床表現(xiàn)不典型，容易造成誤診、漏診，所以確診時(shí)只有20%的患者有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)治療[2]。胰腺癌的預(yù)后效果非常差，5年生存率僅有1.3%～9.1%[3]。因而，尋找特異性的早期診斷和評(píng)估預(yù)后的標(biāo)志物是降低胰腺癌死亡率、提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。臨床上對(duì)胰腺癌的診斷主要借助于影像學(xué)、病理學(xué)以及血清學(xué)的檢查。目前比較認(rèn)可的血清學(xué)指標(biāo)的單一檢測(cè)缺乏足夠的靈敏度和特異度，很難作為有效的診斷和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。因此，本研究主要探討癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原 50（CA50）和糖類(lèi)抗原 199（CA199）三種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)在胰腺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1一般資料選擇我院2014年10月～2016年3月住院且根據(jù)影像學(xué)和病理學(xué)確診的胰腺疾病患者280 例，其中胰腺癌組160 例，男101例，女59例； 年齡35～81歲，平均58.3歲。根治性手術(shù)切除53例,姑息手術(shù)107例。44例術(shù)后復(fù)發(fā)患者中男31例，女13例，確診術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)的年齡為41～68歲。良性胰腺疾病組120例，男57例，女63例； 年齡20～77歲，包括慢性胰腺炎、胰頭黏液性囊腺瘤、胰管結(jié)石、胰腺假性囊腫等。所有患者排除胰腺癌外其他惡性腫瘤、心臟病、嚴(yán)重的炎癥、 部分自身免疫性疾病、 垂體瘤及原發(fā)性甲狀腺功能減退、腎臟疾病等。同時(shí)選取正常體檢健康對(duì)照組100例，男59例，女41例；年齡20～77歲，平均55.6歲。3組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2檢測(cè)方法真空采血管空腹采集研究對(duì)象的 肘 正 中 靜 脈 血 4ml，靜 置 30min，3 000r/min 離心10min，分離血清立即檢測(cè)，-20℃保存。利用AutolumoA2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀及其提供的配套試劑對(duì)CEA、CA50 和CA199進(jìn)行檢測(cè)。CEA、CA50和CA199 正 常參考值分別為CEA＜5ng/ml，CA50＜25U/ml，CA199＜35U/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中敏感性和特異性的計(jì)算依據(jù)公式，敏感性=真陽(yáng)性/真陽(yáng)性+假陰性；特異性=真陰性/假陽(yáng)性+真陰性。

2 結(jié)果

2.1 CEA、CA50和CA199在胰腺癌與良性胰腺疾病組、健康對(duì)照組中表達(dá)水平比較與良性胰腺疾病組和健康對(duì)照組相比，胰腺癌患者組CEA、CA50和CA199在血清中的表達(dá)水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而良性胰腺疾病組和健康對(duì)照組相比，血清CEA、CA50和CA199的表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 3組 CEA、CA50和 CA199在血清中的表達(dá)（±s）

表1 3組 CEA、CA50和 CA199在血清中的表達(dá)（±s）

注：與良性胰腺疾病組、健康對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CEA(ng/ml)CA50（U/ml） CA199（U/ml）胰腺癌組 160 8.53±4.92*88.32±19.35*573.89±69.34*良性胰腺疾病組 120 3.11±1.58 17.63±10.55 37.68±11.49健康對(duì)照組 100 2.07±1.14 5.5±2.11 9.36±3.58

2.2血清CEA、CA50和CA199在胰腺癌患者不同腫瘤分期中的表達(dá)水平CEA、CA50和CA199在胰腺癌不同腫瘤分期患者中的表達(dá)水平有顯著性差異，隨著臨床分期的變化，3種腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平明顯發(fā)生變化。Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者，見(jiàn)表2。

表2 CEA、CA50和CA199在胰腺癌患者不同腫瘤分期中的表達(dá)水平（x—±s）

2.3 CEA、CA50和CA199單一及聯(lián)合檢測(cè)胰腺癌的敏感性和特異性CEA、CA50和CA199在胰腺癌診斷中的敏感性達(dá)到了72.7%、51.5%、82.6%，特異性為87.8%、72.3%、76.0%。聯(lián)合檢測(cè)的敏感性和特異性均高于單一檢測(cè)，為93.1%和82.8%。

2.4胰腺癌切除術(shù)后CEA、CA50和CA199表達(dá)水平在未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組中表達(dá)水平的比較胰腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)組中CEA、CA50和CA199的表達(dá)水平與未復(fù)發(fā)組相比顯著性升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 CEA、CA50和CA199在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中表達(dá)水平的比較 （±s）

表3 CEA、CA50和CA199在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組中表達(dá)水平的比較 （±s）

組別 例數(shù) CEA（ng/ml） CA50（U/ml） CA199（U/ml）復(fù)發(fā)組 44 8.97±5.14 109.23±38.15 473.41±111.32未復(fù)發(fā)組 9 3.28±0.97 3.72±2.17 18.40±6.68

2.5 CEA、CA50和CA199單一及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)診斷的敏感性和特異性53例手術(shù)切除組術(shù)后隨訪(fǎng)期在復(fù)發(fā)的44例患者中，CEA、CA50、CA199的敏感性分別為74.2%、53.0%、80.3%，特異性為89.9%、73.4%、74.0%。聯(lián)合檢測(cè)后敏感性和特異性分別達(dá)到了95.5%和86.3%。

3 討論

胰腺癌是致死率較高的癌癥之一，盡管現(xiàn)在臨床上多采取多峰性治療，但由于其復(fù)發(fā)率較高，所以5年生存率仍不到5%[4]。目前外科手術(shù)是唯一可以治愈的機(jī)會(huì)，但是只有20%的患者可以進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤[5]。而這些患者中只有15%的患者有早期癌癥的表現(xiàn)，一旦有手術(shù)機(jī)會(huì)并且進(jìn)行輔助治療后，5年生存率就會(huì)增加到20%～30%[6]。所以及早確診對(duì)治愈率和生存率的提高尤為重要。

CEA、CA50、CA199是腫瘤細(xì)胞表面的黏蛋白物質(zhì)，而這種黏蛋白與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。在臨床中，這3種物質(zhì)被公認(rèn)為是腫瘤血清標(biāo)志物，而且廣泛用于胰腺癌的輔助診斷。CEA是一種酸性糖蛋白，胚胎時(shí)期主要在胰腺、肝臟等部位合成，CEA在大多數(shù)上皮性腫瘤中的表達(dá)，特別是內(nèi)胚層來(lái)源的腫瘤如胰腺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌中均有明顯升高[7]，是臨床中常被用來(lái)輔助診斷胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物。CA50 是以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白為主的糖蛋白，同時(shí)也是一種腫瘤抗原，它與CA199有一定的交叉抗原性，多用于胰腺癌、腸癌等的輔助診斷。CA199是一種Lewisa血型抗原，它作為腫瘤相關(guān)標(biāo)志物在胰腺癌和膽囊癌中的檢出陽(yáng)性率最高，對(duì)胰腺癌的診斷敏感性為68%～93%，特異性也可達(dá)到60%以上，是迄今對(duì)胰腺癌輔助診斷最有價(jià)值和最主要的一種腫瘤血清標(biāo)志物，近年來(lái)逐漸有證據(jù)表明它可以成為胰腺癌預(yù)后評(píng)估以及預(yù)測(cè)治療后生存率的一項(xiàng)指標(biāo)[8]。然而，這3者中任何一個(gè)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)均不能達(dá)到足夠的敏感性和特異性，多數(shù)研究者認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)能夠增加胰腺癌診斷的敏感性及特異性[9，10]。

本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA50、CA199在胰腺癌、良性胰腺疾病及健康對(duì)照組中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CEA、CA50、CA199在胰腺癌中的表達(dá)均明顯增高；與良性胰腺疾病以及健康對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在聯(lián)合檢測(cè)3種指標(biāo)后對(duì)胰腺癌的診斷敏感性可達(dá)到93.1%，特異性達(dá)到82.8%。因此通過(guò)本研究我們可以得出聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA50、CA199對(duì)胰腺癌的診斷是一種快捷、無(wú)創(chuàng)、有效的途徑。在本研究中我們同時(shí)對(duì)實(shí)施胰腺癌外科手術(shù)的患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，對(duì)術(shù)后患者聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA50、CA199這3種標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胰腺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)組血清中CEA、CA50、CA199的表達(dá)水平與未復(fù)發(fā)組相比有明顯的增高。在評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)情況的觀(guān)察中，聯(lián)合檢測(cè)（指3項(xiàng)檢測(cè)任一指標(biāo)陽(yáng)性）對(duì)復(fù)發(fā)患者的診斷陽(yáng)性率為95.5%（42/44），特異性達(dá)到了86.3%（3項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均陽(yáng)性），在滿(mǎn)足特異性診斷的前提下，診斷的敏感性得到了提高。

有研究報(bào)道CEA、CA50和CA199對(duì)細(xì)胞間的粘附發(fā)揮著重要的作用， 細(xì)胞的粘附參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程，本研究同時(shí)檢測(cè)了3種指標(biāo)在胰腺癌患者不同腫瘤分期中的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)CEA、CA50和CA199的表達(dá)水平與腫瘤的臨床分期有關(guān)，在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表達(dá)水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者。所以證實(shí)CEA、CA50和CA199與胰腺癌的增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性。所以在胰腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)和評(píng)估中發(fā)揮的具體機(jī)制，我們將在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究探討。

綜上，通過(guò)對(duì)CEA、CA50、CA199三種血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)胰腺癌診斷的敏感性和特異性均高于單一指標(biāo)的檢測(cè)，并且可以較好地對(duì)胰腺癌患者預(yù)后進(jìn)行有效的評(píng)估，從而有助于胰腺癌患者的療效觀(guān)察、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，為改善患者生存及生活質(zhì)量提供幫助。

1 Imaoka H， Mizuno N， Hara K， et al. Prognostic impact of carcinoembryonic antigen （CEA） on patients with m etastatic pancreatic cancer： A retrospective cohort study[J]. Pancreatology，2016，16（5）：859-864

2 Deng T， Yuan Y， Zhang C ， et al. Identification of Circulating MiR-25 as a Potential Biomarker for Pancreatic Cancer Diagnosis[J]. Cell Physiol Biochem，2016，39（5）：1716-1722

3 Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cance r statistics， 2016. CA a Cancer J Clin，2016，66（5）：7-30

4 Zhao J， Liang Y， Yin Q， et al. Clinical and prognos tic significance of serum transforming growth factor-beta1 levels in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma [J]. Braz J M ed Biol Res，2016，49（8）：1414-1431

5 Hidalgo M，Plaza C，Musteanu M，et al.SPARC Expression Did Not Predict Efficacy of nab-Paclitaxel plus Gemcitabine or Gemcitabine Alone for Metastatic Pancreatic Cancer in an Exploratory Analysis of the Phase Ⅲ MPACT Trial[J].Clin Cancer Res，2015，21（21）：4811-4818

6 Sultana A， Cox T， Ghaneh P， et al. Adjuvant therapy for pancreatic cancer [J]. Recent Results Cancer Res，2012，196（7）：65-88

7 黃紅莉，周剛，牛立志，等.胰腺癌患者冷凍消融治療前后血清CD44V6和整合素β1的變化及在預(yù)后評(píng)估中的意義[J]. 檢驗(yàn) 醫(yī)學(xué)，2013，28（12）：1083-1087

8 Hernandez JM， Cowgill SM， Al-Saadi S， et al. CA 19-9 velocity predicts disease-free survival and overall s urvival after pancreatectomy of curative intent [J].J Gastrointest Surg ，2009，13（6）：349-353

9 田力， 王 曉艷， 沈 守榮 . 腫 瘤標(biāo)志物 CA199、CA242、CEA、CA125聯(lián)合檢測(cè)在胰腺癌診斷中的意義[J]. 世界華人消化雜志，2012，20（31）：3047-3050

10 謝煥琴， 鐘 武裝. 血 清CA199、CA242及CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胰腺癌的診斷價(jià)值 [J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（5）：75-76