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      α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進(jìn)展和趨勢(shì)

      2018-05-09 07:31:32,,
      發(fā)酵科技通訊 2018年1期
      關(guān)鍵詞:米格波糖阿卡

      , ,

      (浙江工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)

      α-葡萄糖苷酶抑制劑作為一類口服降血糖藥物,能夠抑制人體小腸黏膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶對(duì)二糖或寡糖1→4-糖苷鍵的水解作用,從而有效地降低餐后血糖水平,對(duì)Ⅱ-型糖尿病具有良好的療效[1].阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇是目前作為降糖藥上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑,由于療效好、毒副作用較小,在國內(nèi)外具有可觀的市場銷量[2].阿卡波糖于1990年由德國拜耳公司開發(fā)上市,伏格列波糖于1994年由日本武田制藥公司開發(fā)上市,米格列醇則是拜耳公司研發(fā)的第三代α-葡萄糖苷酶抑制劑,于1997年上市[3].目前國內(nèi)阿卡波糖產(chǎn)品主要有德國拜耳公司的“拜糖平”、華東醫(yī)藥股份有限公司的“卡博平”和四川寶光藥業(yè)的“貝希”.伏格列波糖產(chǎn)品主要有日本武田藥業(yè)的“倍欣”、江蘇晨牌藥業(yè)的“家能”、浙江震元藥業(yè)的“安立泰”和浙江京新藥業(yè)的“佳倍舒”.米格列醇的產(chǎn)能及其市場規(guī)模也逐年擴(kuò)大,除四川維奧制藥有限公司在2004年上市的“奧恬蘋”以外,還包括浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的“來平”和山東新時(shí)代藥業(yè)的“瑞舒”.由于α-葡萄糖苷酶抑制劑的市場前景相當(dāng)樂觀,該類藥物產(chǎn)能的提高和新藥物的研發(fā)能夠帶來很好的經(jīng)濟(jì)效益.而近年來該類藥物的研發(fā)趨勢(shì)則聚焦于半合成藥物的開發(fā)和天然產(chǎn)物挖掘.筆者將分別從α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理、臨床療效和研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為新型α-葡萄糖苷酶抑制劑的研發(fā)提供新思路.

      1 α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物

      1.1 α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理

      葡萄糖苷酶能夠水解葡萄糖苷鍵并釋放葡萄糖,廣泛存在于以碳水化合物為能源的具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生物體內(nèi).根據(jù)該酶水解糖苷鍵的類型不同,可將其分為α和β-葡萄糖苷酶,所以可以將葡萄糖苷酶抑制劑分為α和β-葡萄糖苷酶抑制劑[4].人體內(nèi)的α-葡萄糖苷酶主要存在于小腸黏膜刷狀緣上,分為四種類型,分別為麥芽糖酶、異麥芽糖酶、葡糖淀粉酶和蔗糖酶.麥芽糖酶和異麥芽糖酶有兩個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn),葡糖淀粉酶和蔗糖酶有四個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn),從而相比于前兩種酶,它們能夠結(jié)合更長的糖基鏈.然而對(duì)于非還原末端的糖基鏈,α-葡萄糖苷酶僅有一個(gè)糖結(jié)合位點(diǎn).α-葡萄糖苷酶的作用為水解α-(1→4)-糖苷鍵,釋放出非還原末端的葡萄糖.此外,對(duì)α-(1→6)-糖苷鍵的水解也是淀粉消化的重要過程,如異麥芽糖酶通過水解α-(1→6)-糖苷鍵消化潘糖(panose)和異麥芽糖等[5].α-葡萄糖苷酶對(duì)α-(1→4)-糖苷鍵的水解過程為

      α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸黏膜刷狀緣上的消化酶,如蔗糖酶、葡糖淀粉酶和異麥芽糖酶等活性[6],從而延緩機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收.通過抑制劑對(duì)酶活性的動(dòng)力學(xué)研究,可以確定抑制劑的抑制類型,如競爭性、非競爭性、反競爭性以及混合型抑制.如米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖對(duì)小腸上α-葡萄糖苷酶的競爭性抑制[6];松樹皮提取物對(duì)酵母α-葡萄糖苷酶存在非競爭性-反競爭性抑制作用[7];三種唇型科植物的提取物對(duì)α-葡萄糖苷酶存在混合型非競爭性-反競爭性抑制作用[8];以及通過引入金屬離子化學(xué)合成的2,4-二羥基丙醛-氨基酸席夫堿復(fù)合物對(duì)α-葡萄糖苷酶存在非競爭性抑制作用等[9].

      與磺脲類等降糖藥不同,在治療過程中米格列醇不會(huì)引起體重增加和低血糖癥[10].Ⅱ型糖尿病患者單用磺脲類藥物導(dǎo)致血糖控制不佳,加用阿卡波糖能夠更好地控制血糖[3].

      1.2 用于治療Ⅱ-型糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制劑

      1.2.1 阿卡波糖

      阿卡波糖是一種微生物來源的寡糖類似物,由游動(dòng)放線菌規(guī)模發(fā)酵獲得[11].它能夠競爭性地抑制小腸黏膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶和其他消化酶對(duì)淀粉和寡糖的消化吸收,降低人體餐后血糖水平[12].研究表明其也能夠減少Ⅱ-型糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)生,并預(yù)防患者引起的高血壓和心血管疾病等[13].

      目前報(bào)道的阿卡波糖副作用主要為輕度或中度的腸胃不適,如腸脹氣、腹脹、腹瀉和消化不良.這些副作用是由結(jié)腸中的細(xì)菌對(duì)未消化的碳水化合物進(jìn)行發(fā)酵引起的.調(diào)整阿卡波糖的服用劑量能夠有效的緩解腸胃紊亂癥狀.阿卡波糖本身只有很小劑量被人體吸收,因此藥物本身引起的副反應(yīng)微乎其微[13].

      1.2.2 伏格列波糖

      伏格列波糖作為N-取代井岡霉醇胺的衍生物,其結(jié)構(gòu)并不類似于葡萄糖苷酶底物.伏格列波糖通過競爭性抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,能夠延緩對(duì)碳水化合物和寡糖物質(zhì)的消化吸收,并且能夠有效控制血糖水平及延緩后續(xù)疾病的發(fā)生[11].相比于其他的α-葡萄糖苷酶抑制劑,伏格列波糖的副作用更小,但是療效卻不如阿卡波糖[14].過量服用磺脲類藥物會(huì)引起患者的餐后低血糖癥狀,而使用低劑量的伏格列波糖能夠有效地控制上述癥狀的發(fā)生.并且伏格列波糖也具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和預(yù)防血管內(nèi)皮功能紊亂的作用[15].

      伏格列波糖的攝入可能導(dǎo)致腸胃的不適癥狀,如腸脹氣、便秘和腹瀉等,上述副作用出現(xiàn)的概率低于阿卡波糖[16].雖然伏格列波糖能夠作為治療Ⅱ-型糖尿病的藥物,但是可能引起患者出現(xiàn)頭暈和惡心等癥狀,并且也可能會(huì)引起較為嚴(yán)重的肝損害和腸阻塞,所以上述不良癥狀也影響了對(duì)該藥物的使用和市場份額[17].

      1.2.3 米格列醇

      米格列醇作為1-脫氧野尻霉素的衍生物,是首個(gè)假單糖類α-葡萄糖苷酶抑制劑[11],能競爭性抑制小腸黏膜刷狀緣上的消化酶類,延緩小腸對(duì)寡糖的消化吸收[18].相比于阿卡波糖,兩者的療效相當(dāng),但米格列醇所需的劑量更少.雖然該藥物能夠被人體吸收,但其不被機(jī)體代謝并能夠迅速經(jīng)由腎臟排出,研究表明該藥物可能不具有全身副作用[10].

      米格列醇的攝入也可能會(huì)引起腸胃不適,如腸胃脹氣、惡心、腹痛和腹瀉等癥狀,通過選擇適當(dāng)?shù)膭┝浚c胃不適癥狀可以得到緩解.少數(shù)病人還會(huì)出現(xiàn)皮疹和低血清鐵濃度的不良癥狀.由于米格列醇主要經(jīng)由腎臟排出,腎功能受損的病人不適宜使用該種藥物[19].阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇的結(jié)構(gòu)式分別為

      1.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑在治療其他疾病中的應(yīng)用

      1.3.1 肥胖癥

      隨著肥胖人口在全世界逐年增長,開發(fā)一種新型、安全、有效的治療肥胖疾病的藥物顯得尤為重要.目前治療肥胖癥的藥物很多,但是它們通常存在較為嚴(yán)重的副作用.米格列醇作為抗糖尿病藥物,攝入后通常能夠減輕體重和改善胰島素的耐受性,所以可作為一個(gè)潛在的治療肥胖癥的新型藥物[20].Tormo等將從菜豆(Phaseolusvulgaris)中提取的α-淀粉酶抑制劑(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 mg/kg)和從五層龍屬植物(Salaciaoblonga)中提取的α-葡萄糖苷酶抑制劑(100 mg/kg)應(yīng)用于高血糖老鼠上,其中血糖的耐受量由原來的(6 850±600) mg/dL變?yōu)?4 500±900) mg/dL[21].過量的血糖會(huì)導(dǎo)致能量儲(chǔ)存,從而引發(fā)肥胖.因此Bombardelli等提出了使用α-葡萄糖苷酶抑制劑和α-淀粉酶抑制劑聯(lián)用的方法,以期達(dá)到治療糖尿病和肥胖癥的作用[22].

      1.3.2 抗病毒感染

      通過對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾,可以提高其抗病毒的療效和安全性,如使用1-脫氧野尻霉素及其衍生物能夠擾亂病毒包膜形態(tài)的形成,并且能阻止感染了黃病毒和絲狀病毒小鼠的死亡和抑制病毒的增殖[23].Whitby等利用α-葡萄糖苷酶抑制劑西戈斯韋(Celgosivir)對(duì)牛痢疾病毒(BVDB)進(jìn)行試驗(yàn),研究發(fā)現(xiàn)感染牛痢疾病毒的細(xì)胞所釋放的病毒基因明顯減少,也可作為潛在的治療丙型肝炎病毒(HCV)的藥物[24].Shu提到α-1,2-葡萄糖苷酶抑制劑美格魯特(Miglustat)能夠抑制埃博拉病毒的聚集與分泌,托瑞米芬(Toremifene)能夠預(yù)防埃博拉病毒的膜融合,所以兩藥物的聯(lián)合使用可能會(huì)協(xié)同性抑制埃博拉病毒[25].

      1.3.3 腫 瘤

      α-葡萄糖苷酶抑制劑可以抑制蛋白糖基化和脂類糖基化過程,因而具有治療癌癥的潛在功能[26].Pili等利用栗樹精胺(Castanospermine)改變了內(nèi)皮細(xì)胞的糖苷化反應(yīng),預(yù)防了血管新生,從而對(duì)裸鼠腫瘤細(xì)胞的生長具有顯著的抑制作用[27].Liu等合成了一系列的α-取代芳香基乙酸酯衍生物,其中部分含有硫脲基的化合物展現(xiàn)出較優(yōu)的抗腫瘤作用[28].Chinthala等合成了11 種噻唑烷二酮類衍生物,應(yīng)用體外MTT模型對(duì)化合物抗癌細(xì)胞作用進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)有3 種化合物展現(xiàn)了更優(yōu)的抗癌細(xì)胞作用[29].

      1.3.4 溶酶體堆積病

      溶酶體堆積病是指基因突變導(dǎo)致的溶酶體酶缺失、酶結(jié)構(gòu)缺陷,或者缺少維持碳水化合物酶活性的輔助蛋白所引起的一類疾病[30],溶酶體堆積疾病主要有戈謝病、法布里病、蓬佩病和亨特氏綜合癥等.Khanna等利用1-脫氧半乳糖野尻霉素(1-Deoxygalactonojirimycin)對(duì)半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性缺陷的小鼠進(jìn)行試驗(yàn),研究表明小鼠體內(nèi)的α-葡萄糖苷酶活性顯著提高且組織中的?;拾贝既禾?GL-3)水平明顯減少,有利于法布里病的治療[31].Machaczka等嘗試?yán)妹栏耵斕?Miglustat)治療Ⅰ-型戈謝病,結(jié)果表明美格魯特能夠有效地抑制葡糖神經(jīng)酰胺合酶,但是由于副作用較多,所以還需要提高藥物的耐受性以達(dá)到最佳治療效果[32].

      2 α-葡萄糖苷酶抑制劑的研發(fā)進(jìn)展

      盡管目前已經(jīng)上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥僅有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇三種,但是該類藥物的顯著療效和作用機(jī)理上的獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)吸引著研究者不斷對(duì)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑進(jìn)行挖掘和開發(fā).根據(jù)藥物的來源不同,目前的研究可以分為以下幾個(gè)方面.

      2.1 微生物代謝產(chǎn)物

      微生物的次級(jí)代謝可以產(chǎn)生多種α-葡萄糖苷酶抑制劑,通過篩選和基因工程改造等方法能夠生產(chǎn)高產(chǎn)量、高純度的產(chǎn)物.1-脫氧野尻霉素作為α-葡萄糖苷酶抑制劑以及衍生產(chǎn)物的前體物質(zhì)可通過生物合成途徑從微生物中獲得.Onose等利用芽孢桿菌DSM704(BacillussubtilisDSM704)通過加入合適的碳源山梨醇及前體物質(zhì)2-氨基-2-脫氧-D-甘露醇進(jìn)行催化,使1-脫氧野尻霉素的產(chǎn)量最高能達(dá)到460 mg/L,為微生物法大量生產(chǎn)1-脫氧野尻霉素提供了方法[33].Nina等從內(nèi)生真菌炭疽菌屬(Colletotrichumsp.)的菌絲提取液中分離出具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的物質(zhì),其中從正己烷中提取的物質(zhì)展現(xiàn)了最優(yōu)的抑制效果,抑制率為(68.4±4.1)%.再通過柱色譜分離、GC-MS和光譜數(shù)據(jù)庫比對(duì),確定了起抑制作用的物質(zhì)為油酸、亞油酸和亞麻酸.這也是首次報(bào)道的從該菌屬中提取的活性化合物[34].Yamada等從篩選出的鏈霉菌屬U121(Streptomycessp. U121)和巨大芽孢桿菌屬G45C(BacillusmegateriumG45C)的次級(jí)代謝成分中檢測出能夠抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性的羥基檸檬酸,其作為食品添加劑具有潛在的治療糖尿病的作用[35].海洋微生物中也含有大量未發(fā)現(xiàn)和利用的代謝產(chǎn)物.EI-Hady等從海綿中分離出了弧菌屬(Vibriosp.)和芽孢桿菌屬(Bacillussp.),并用二氯甲烷對(duì)菌株培養(yǎng)液提純,通過色譜分離技術(shù)對(duì)各提純物進(jìn)行組分分離,而從芽孢桿菌培養(yǎng)液中分離出的二酮哌嗪(Diketopiperazines)對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制能力超過了阿卡波糖[36].

      2.2 天然提取產(chǎn)物

      從天然植物中可以提取出大量具有α-葡萄糖苷酶抑制效果的有效成分.Deng等將α-葡萄糖苷酶固定在瓊脂糖載體上,親和吸附綠茶提取物中的有效成分,發(fā)現(xiàn)表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(GCG)和表兒茶素沒食子酸酯(ECG)三種兒茶素類化合物具有抑制α-葡萄糖苷酶的能力[37].Nguyen等從26 種植物提取樣品中發(fā)現(xiàn)疏花衛(wèi)矛(EuonymuslaxiflorusChamp)的樹皮樹干提取物具有最優(yōu)的抑制大鼠α-葡萄糖苷酶活性(最低IC50=0.36 mg/mL)的能力,并對(duì)釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillusstearothermophilus)中的α-葡萄糖苷酶活性也具有一定的抑制作用[38].Zhu等分別對(duì)從黃芪、平菇和雪蓮果中分離純化出的多糖進(jìn)行α-葡萄糖苷酶抑制劑活性檢測,其中黃芪多糖的抑制效果最優(yōu),說明含多糖成分的植物能夠作為膳食補(bǔ)充劑,有助于對(duì)糖尿病的治療[39].黃元等對(duì)37 種高寒菊科植物提取物進(jìn)行α-葡萄糖苷酶抑制劑的篩選,首次發(fā)現(xiàn)了5 種對(duì)α-葡萄糖苷酶具有高抑制效果的物質(zhì)[40].

      2.3 化學(xué)合成與半合成產(chǎn)物

      利用化學(xué)合成或半合成法可以制備新型的α-葡萄糖苷酶抑制劑或?qū)σ寻l(fā)現(xiàn)的抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改良,以期開發(fā)出具有高療效、低副作用的潛在降糖藥.Tang等設(shè)計(jì)并合成了26 種齊墩果酸衍生物,其中的22 種衍生物抑制α-葡萄糖苷酶活性的能力明顯高于阿卡波糖[41].Barakat等利用N,N-二甲基巴比妥酸和不飽和羰基化合物衍生物化學(xué)合成了具有抑制效果的吡啶-2,4,6-三酮類衍生物,其中一類衍生物對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果比阿卡波糖高出1 倍多[42].Taha等合成了30 種苯并噻唑衍生物,并通過分子對(duì)接的方法驗(yàn)證了這些化合物的抑制活性,其中有25 種化合物對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用優(yōu)于阿卡波糖(IC50=(906±6.3) μmol/L)[43].

      3 α-葡萄糖苷酶抑制劑的新技術(shù)和發(fā)展趨勢(shì)

      研究者通過篩選或合成獲得了大量潛在的α-葡萄糖苷酶抑制劑,但為了驗(yàn)證其抑制效果,往往要進(jìn)行費(fèi)時(shí)費(fèi)力的篩選工作,即使篩選出有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑,也需要對(duì)其降血糖效果進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證.國內(nèi)外研究者在這兩個(gè)方面進(jìn)行了一系列創(chuàng)新,這也成為了該類藥物的研發(fā)趨勢(shì).

      3.1 α-葡萄糖苷酶抑制劑的高通量篩選方法

      3.1.1 糖尿病動(dòng)物模型

      利用化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或基因突變的方法使動(dòng)物出現(xiàn)糖尿病癥狀,稱為糖尿病動(dòng)物模型.研究中可對(duì)糖尿病動(dòng)物給藥并觀察其血糖變化,進(jìn)而確定藥物的作用效果.Ablat等利用煙酰胺-鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠作為動(dòng)物篩選模型,對(duì)鴉膽子種子萃取物進(jìn)行了抑制劑活性評(píng)估,并證明其有效地降低了血糖水平和提高了胰島素和糖原含量[44].Shinde等利用海南蒲桃種仁的丙酮提取物對(duì)高血糖大鼠進(jìn)行麥芽糖耐受性試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)提取物能夠有效地抑制α-葡萄糖苷酶水解麥芽糖[45].Ye等采用中藥桑枝的提取物,對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行蔗糖和淀粉的耐受性實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)提取物具有與阿卡波糖相似的療效,從而表明桑枝對(duì)α-葡萄糖苷酶具有抑制作用[46].

      3.1.2 酶抑制劑篩選模型

      酶抑制劑篩選模型主要有以硝基酚-D-吡喃葡萄糖苷或以淀粉、蔗糖、麥芽糖為底物的體外篩選模型.Arciniegas等分別對(duì)黃花稔等的提取物進(jìn)行抑制劑活性測定,以p-對(duì)硝基苯基α-D-吡喃葡糖苷作為底物,發(fā)現(xiàn)黃花稔的丙酮提取物具有最高的酶抑制活性,抑制率可達(dá)88.52%[47].Dej-Adisai等使用以p-對(duì)硝基苯基α-D-吡喃葡糖苷作為底物的酶抑制劑篩選模型,從豆科植物中篩選α-葡萄糖苷酶抑制劑,發(fā)現(xiàn)洋金鳳葉和紫荊葉的乙醇提取物的酶抑制活性高于阿卡波糖,抑制率分別為95.99%和94.38%[48].以淀粉、蔗糖和麥芽糖為底物的篩選模型更為快捷、簡便,并具有定性篩選的特點(diǎn)[49].張冉等通過對(duì)酶反應(yīng)條件的優(yōu)化,建立了以蔗糖為底物的酶抑制劑篩選模型,并對(duì)多種中藥提取物的酶抑制活性進(jìn)行了測定,發(fā)現(xiàn)鴨拓草和山慈菇的乙醇提取物具有很強(qiáng)的酶抑制活性,抑制率分別為96.17%和99.36%[50].

      3.1.3 計(jì)算機(jī)輔助篩選模型

      同源建模、分子對(duì)接和理性設(shè)計(jì)等技術(shù)能夠有效地應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)新的α-葡萄糖苷酶抑制劑,并與體外抑制劑篩選模型形成互補(bǔ).Park等利用分子對(duì)接的虛擬篩選方法對(duì)85 000 種物質(zhì)進(jìn)行篩選,對(duì)篩選出的188 種化合物進(jìn)行體外α-葡萄糖苷酶酶抑制劑模型的檢測,發(fā)現(xiàn)有13 種化合物的IC50小于50 μmol/L[51].Garlapati等將22 500 種小分子化合物進(jìn)行模擬篩選,得到了10 種潛在的化合物,并對(duì)它們的生物化學(xué)活性進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)有3 種化合物作為α-葡萄糖苷酶抑制劑的IC50小于20 μmol/L[52].

      3.1.4 其他高通量篩選方法

      固定化酶和親和超濾篩選模型等方法也能夠用于快速、簡便和準(zhǔn)確地篩選出新的α-葡萄糖苷酶抑制劑.Xiong等使用接枝聚合法合成了核殼結(jié)構(gòu)的PMMA/CS納米顆粒載體,然后將α-葡萄糖苷酶固定化在納米顆粒上,并用其分離和鑒別中草藥中具有α-葡萄糖苷酶抑制效果的活性成分,其中從厚樸樹皮中分離出的木蘭堿(magnoflorine)和異黃酮混合物中分離出的染料木黃酮(Genistein)都表現(xiàn)出了α-葡萄糖苷酶抑制活性.Chen等從匙羹藤提取物中檢測出了顯著抑制α-葡萄糖苷酶活性的物質(zhì),并使用親和超濾-高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分離了提取物中的活性組分,其中有9 種組分對(duì)α-葡萄糖苷酶具有特異性結(jié)合作用,可能成為潛在的酶抑制劑[54].

      3.2 生物催化在α-葡萄糖苷酶抑制劑研發(fā)中的作用

      傳統(tǒng)的化學(xué)合成法生產(chǎn)α-葡萄糖苷酶抑制劑成本較為昂貴,從天然產(chǎn)物中提取有效成分的過程較為繁瑣,而使用生物催化研發(fā)生產(chǎn)α-葡萄糖苷酶抑制劑具有高效和降低成本的優(yōu)點(diǎn).以生產(chǎn)1-脫氧野尻霉素及其衍生物為例,Kinast等通過生物催化法將底物1-氨基-1-脫氧-D-山梨醇轉(zhuǎn)化成6-氨基-6-脫氧-L-山梨糖,并偶聯(lián)加氫反應(yīng)可以合成高產(chǎn)量的1-脫氧野尻霉素[55].利用微生物催化的方法生產(chǎn)N-丁基-1-脫氧野尻霉素的前體物質(zhì),是較為簡單和新穎的生產(chǎn)方法.Landis等利用生物催化的方法生產(chǎn)N-丁基-1-脫氧野尻霉素前體物質(zhì),通過對(duì)催化條件進(jìn)行優(yōu)化,前體物質(zhì)的得率能達(dá)到95%,再通過加氫還原可以獲得更高產(chǎn)量的N-丁基-1-脫氧野尻霉素[56].生物化學(xué)組合法合成米格列醇的重要步驟為氨基山梨糖醇衍生物的生物氧化,所以對(duì)生物催化條件的優(yōu)化有助于米格列醇的合成.顧亞云等利用氧化葡萄糖酸桿菌靜息細(xì)胞制備米格列醇中間體6-脫氧-6-氨基(N-羥乙基)-α-L-呋喃山梨糖,通過對(duì)生物轉(zhuǎn)化條件的優(yōu)化,合成目的產(chǎn)物的產(chǎn)率為87.5%[57].游慶紅等以N-羥乙基葡糖胺為原料,采用單因素試驗(yàn)法優(yōu)化了米格列醇前體物質(zhì)的生物催化工藝,在最優(yōu)轉(zhuǎn)化條件下,底物轉(zhuǎn)化率可達(dá)93%[58].

      4 結(jié) 論

      綜上所述,α-葡萄糖苷酶抑制劑因其控制糖攝入的作用模式和抑制形式為競爭性抑制的特點(diǎn),使得它不僅在Ⅱ-型糖尿病的治療中是一類高療效、副作用少且安全的治療藥物,并且在抗病毒感染、腫瘤治療、溶酶體堆積病和肥胖癥治療等方面也具有廣闊的應(yīng)用前景.盡管目前α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物僅有3 種進(jìn)入市場,但通過對(duì)微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物、天然產(chǎn)物或者化學(xué)合成產(chǎn)物進(jìn)行篩選或開發(fā),結(jié)合各種高通量篩選模型或篩選方式,研究者們還在不斷地獲得新型的α-葡萄糖苷酶抑制劑和候選藥物.此外在α-葡萄糖苷酶抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)上,具有低成本、高轉(zhuǎn)化率、高選擇性特點(diǎn)的生物催化法也逐漸嶄露頭角.期望上述對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究,能夠?qū)π滦退幬锏拈_發(fā)起到一定的借鑒和指導(dǎo)作用.

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