來氟米特聯(lián)合潑尼松治療多發(fā)性肌炎的臨床研究

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多發(fā)性肌炎是一類常見的特發(fā)性炎癥性肌病，臨床主要表現(xiàn)為對稱性咽部、頸肌、四肢近端肌肉無力以及肌肉壓痛，肌電圖呈異常狀態(tài)，且病人血清指標多可出現(xiàn)異常改變[1]。關于該病的病因病機，目前尚不十分清楚，但多認為與自身免疫系統(tǒng)紊亂存在密切的相關性，隨著病情進展累及心臟、肺臟、胃腸道、關節(jié)等[2]。目前臨床治療多發(fā)性肌炎主要采用激素類藥物，但單用激素類藥物對于難治性多發(fā)性肌炎或病情較重病人的療效欠佳，因此臨床常聯(lián)合其他藥物治療，其中免疫抑制劑是最常用的一類藥物[3]。來氟米特屬新型免疫抑制劑，具有較強的抗增殖與免疫抑制作用，且毒性低[4]。本研究探討免疫抑制劑來氟米特聯(lián)合激素類藥物潑尼松治療多發(fā)性肌炎的臨床療效及對病人肌力和血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-2、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月—2017年2月我院接診的148例多發(fā)性肌炎病人，按照隨機數(shù)字表分為觀察組與對照組，每組74例。觀察組男30例，女44例；年齡18歲～64歲(44.7歲±5.7歲)；病程0.5個月～11個月(5.5個月±0.6個月)。對照組男27例，女47例；年齡20歲～63歲(43.5歲±6.2歲)；病程0.5個月～10個月(5.2個月±0.5個月)。兩組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標準 入選標準：符合《2010多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》[5]中關于多發(fā)性肌炎的診斷標準；年齡18歲～65歲；自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：近1周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；合并嚴重心腦血管疾??；合并嚴重肝腎損害；合并惡性腫瘤、活動性結核等嚴重疾?。粚ρ芯克幬镞^敏或為過敏體質(zhì)；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 對照組口服潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020193，規(guī)格：每片5 mg)，初始劑量50 mg/d～100 mg/d，每日3次，隨后根據(jù)臨床癥狀、肌酸激酶(CK)改善情況逐步減量至15 mg/d維持治療，每日3次。觀察組在對照組基礎上加用來氟米特(河北萬歲藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字20080069，規(guī)格：每片10 mg)治療，每次10 mg，每日2次口服。兩組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 肌力 比較兩組治療前后肌力變化情況。肌力分級標準為0級～5級6個等級，其中0級為肌肉完全麻痹，無法測得肌肉收縮；1級為可測得肌肉收縮，但無法產(chǎn)生動作；2級為肌肉力量能帶動關節(jié)活動，但不能抵抗地心引力；3級為肌肉力量能帶動關節(jié)活動，能對抗地心引力，但無法抵抗阻力；4級為肌肉力量可對抗外界阻力，但不完全；5級為肌力正常[6]。

1.4.2 血清炎性細胞因子檢測 分別于治療前后抽取兩組病人空腹靜脈血，分離血清后，采取酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清TNF-α、IL-2、IL-6水平。

1.4.3 不良反應 治療過程中記錄兩組不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效評定標準 參照《2010多發(fā)性肌炎和皮肌炎

診斷及治療指南》[5]進行療效評定。顯效：臨床癥狀及體征恢復正常，實驗室檢查基本正常；有效：臨床癥狀及體征部分恢復正常，實驗室檢查好轉；無效：臨床癥狀及體征、實驗室檢查無改善，或病情加重。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后肌力比較(見表2) 觀察組治療后肌力≥3級比率為82.43%，高于對照組的56.76%(P<0.05)。

表2 兩組治療前后肌力比較 例(%)

2.3 兩組血清炎性因子水平比較(見表3) 與治療前比較，兩組治療后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組血清TNF-α、IL-2、IL-6水平降低較對照組更明顯(P<0.05)。

表3 兩組血清炎性因子水平比較(±s) pg/mL

2.4 兩組不良反應比較(見表4) 兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組不良反應比較

3 討 論

多發(fā)性肌炎是因自身免疫系統(tǒng)紊亂引起的一種難治性疾病，其主要靶向損害器官為骨骼肌。因此，幾乎所有病人均有不同程度的四肢近端肌群無力、近端肢體發(fā)硬、疼痛等表現(xiàn)，病情進展至一定階段還可引起關節(jié)屈曲痙攣，并可使多系統(tǒng)、多器官受累，臨床治療較為困難，且病情易復發(fā)[7]。該病的發(fā)病機制尚未完全清楚，一般認為與遺傳因素、自身免疫情況、感染因素、環(huán)境因素等多種因素有關，臨床治療尚缺乏特異性治療方法。目前臨床對其治療首選糖皮質(zhì)激素類藥物治療，如甲基潑尼松龍、潑尼松等[8]。但單用糖皮質(zhì)激素治療藥物使用劑量較大，易導致感染、電解質(zhì)紊亂、高血壓、高血糖等一系列不良反應的發(fā)生，嚴重時甚至可危及病人生命。此外，單用糖皮質(zhì)激素治療時，病情極易復發(fā)，為提高治療效果，臨床多聯(lián)合免疫抑制劑治療[9]。

來氟米特是一種常用的新型免疫抑制劑，具有較強的免疫抑制與抗增殖作用，經(jīng)口服后可在體內(nèi)迅速轉化成活性代謝物A771726，從而降低酪酸激酶的活性，抑制T細胞的激活與增殖，最終發(fā)揮有效的抗炎作用[10]。此外，來氟米特還能使細胞黏附分子表達、B細胞抗體生成受到抑制，進而顯著改善機體免疫功能[11]。來氟米特的活性代謝產(chǎn)物消除半衰期約為2周，起始劑量一般為20 mg/d，20周后可達穩(wěn)定狀態(tài)，治療過程中若由于不良事件而需停止使用來氟米特時，口服消膽胺即可迅速消除來氟米特的活性代謝產(chǎn)物，因此該藥使用時具有較高的安全性。由于來氟米特具有顯著的免疫抑制作用，且使用安全性高，目前被廣泛應用于銀屑病關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等系統(tǒng)性結締組織病的治療，而應用于多發(fā)性肌炎的治療中，國內(nèi)報道較少[12-13]。而國外大量研究已經(jīng)證實了來氟米特在多發(fā)性肌炎乃至難治性多發(fā)性肌炎的治療中可取得顯著療效，并認為來氟米特可作為多發(fā)性肌炎的可靠治療手段[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率以及肌力≥3級比率分別為93.24%、82.43%，均高于對照組。提示來氟米特聯(lián)合潑尼松治療多發(fā)性肌炎可顯著提高臨床療效，有效改善肌力。

多發(fā)性肌炎與免疫炎癥反應密切相關，其中IL-2、IL-6、TNF-α作為重要的促炎因子，均可參與機體內(nèi)的免疫應答。IL-2是T細胞生長因子，可通過與其受體結合對免疫細胞產(chǎn)生影響，并特異性獲取靶細胞的定向分化與功能活性，IL-2與靶細胞表面IL-2受體強度與構型可決定某些免疫細胞的功能。IL-6是一種B細胞刺激因子，可促使T細胞以及Th17輔助細胞分化，促進炎癥因子聚集。TNF-α是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在促炎、自身免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤方面可發(fā)揮重要作用[15]。本研究結果顯示，兩組治療后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均有顯著下降，但觀察組下降更為明顯。提示來氟米特聯(lián)合潑尼松治療多發(fā)性肌炎能顯著降低血清促炎因子水平，緩解機體炎癥反應，從而有利于機體的恢復。鄒玉瓊等[16]研究也顯示，IL-6與TNF-α可作為多發(fā)性肌炎病情評估及療效評價的重要指標。此外，在不良反應方面，兩組均未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應，主要不良反應為輕度的消化道反應、皮疹以及白細胞增多，且兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示來氟米特聯(lián)合潑尼松治療多發(fā)性肌炎不良反應少，具有較高的安全性。

綜上所述，多發(fā)性肌炎病人采用來氟米特與潑尼松聯(lián)合治療療效顯著，病人肌力得到顯著提升，血清促炎因子顯著降低，且治療過程中未發(fā)生嚴重不良反應，安全性高。

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