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      肺腺癌表皮生長因子受體基因突變與血清腫瘤標志物的關系

      2018-05-11 09:44:10鄢麗敏張志勇閆繼東劉麗云夏慶安崔永興
      實用醫(yī)學雜志 2018年7期
      關鍵詞:外顯子基因突變腺癌

      鄢麗敏 張志勇 閆繼東 劉麗云 夏慶安 崔永興

      唐山市工人醫(yī)院1病理科,2胸外科(河北唐山 063000)

      肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均占首位的惡性腫瘤,肺腺癌是其中最常見的組織學類型,約占肺癌的半數[1-2]。隨著對肺腺癌分子生物學機理的深入研究,以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)為靶點的分子靶向藥物在治療中的作用日漸突顯,可相應延長患者無進展生存時間[3]。但由于臨床上開展基因檢測的醫(yī)院有限以及昂貴的檢測和用藥費用,國內僅少部分肺腺癌患者接受EGFR基因檢測和靶向治療。此外,血清腫瘤標志物是預測患者術后復發(fā)、轉移以及化療療效的重要指標[4]。有研究[4-5]顯示,肺腺癌患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平與EGFR突變有關,還有人提出血清CEA水平升高提示患者EGFR抑制劑耐藥。但是相關研究的樣本量較小,并且多針對手術標本,而大多肺癌患者就診時已是晚期,喪失手術機會。本文選取我院病理科2015年8月至2017年7月期間行EGFR基因突變及血清腫瘤標志物檢測的162例不同標本類型的肺腺癌患者,進一步分析EGFR基因突變與血清標志物CEA、甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、神經元特異性烯醇化酶(neuron spe?cific enolase,NSE)、糖類抗原(carbohydrate antigen 19?9,CA19?9)水平之間的關系。從而為肺腺癌患者行EGFR基因檢測及對應靶向治療提供相對優(yōu)勢人群。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料收集2015年8月至2017年7月于河北省唐山市工人醫(yī)院病理科行EGFR基因突變檢測的肺腺癌患者。患者送檢病理標本包含手術切除標本、支氣管鏡活檢、肺穿刺活檢、遠處轉移部位取檢(例如轉移淋巴結穿刺、腦轉移癌灶切除標本等)以及胸水。

      1.2 EGFR基因檢測EGFR基因突變檢測在我院病理科分子實驗室進行。采用突變擴增阻滯系統(amplification refractory mutation system,ARMS)方法對EGFR基因的18至21號外顯子的41個位點進行檢測。檢測選用美國羅氏(Cobas EGFR Mutation Test V2)檢測試劑盒,操作嚴格按照產品說明書進行,應用陰性、陽性及空白對照進行質控。所有標本檢測前均進行石蠟包埋切片,并HE染色,進一步評估細胞含量,確保每例標本細胞含量≥100。

      1.3 血清腫瘤標志物檢測所有腫瘤標志物檢測均采集患者EGFR基因突變檢測前清晨空腹靜脈血標本。采用電化學發(fā)光免疫法檢測血清CEA、AFP、NSE、CA19?9情況,臨床正常值分別為CEA:0 ~ 4.7 ng/mL,CA19?9:0 ~ 34 U/mL,AFP:0 ~ 7ng/mL,NSE:0 ~ 29.13 ng/mL。

      1.4 統計學分析采用統計學軟件SPSS 20.0對數據進行統計學分析。EGFR突變與各項臨床資料的關系,EGFR突變與血清腫瘤標志物及CEA濃度梯度之間的關系采用χ2檢驗,設定P≤0.05為差異具有統計學意義。

      2 結果

      2.1 EGFR基因突變檢測結果共161例肺腺癌患者進行了EGFR基因突變檢測,陰性88例,陽性73例,陽性率45.34%。其中21外顯子L858R點突變42例(占陽性例數的57.53%),19外顯子缺失22例(占陽性例數的30.14%),20外顯子插入突變3例,18G719X突變1例,同時含上述兩種突變者5例(圖1)。不同標本類型之間,EGFR基因突變率差異無統計學意義(P=0.056)(表1)。

      2.2 EGFR基因突變與血清腫瘤標志物的關系如表2所示,血清CEA水平高于正常值的患者,EGFR基因突變率較高(χ2=7.207,P=0.007),而其他血清腫瘤標志物,包括CA19?9、AFP、NSE在EGFR基因突變陽性與陰性間差異無統計學意義(P>0.05)。

      圖1 EGFR基因突變檢測結果Fig.1 EGFR mutation status of the 161 studed patients

      表1 不同標本類型的EGFR基因突變情況Tab.1 EGFR mutation status in different specimens type(n=161)

      表2 EGFR基因突變與血清腫瘤標志物的關系Tab.2 The relationship of the EGFR mutation status and serum tumor markers

      2.3 EGFR基因突變與CEA水平梯度的關系如表3所示,依照血清CEA水平,將患者分成CEA ≤ 5 ng/mL、5 ng/mL<CEA≤20 ng/mL、20 ng/mL<CEA≤50 ng/mL、CEA>50 ng/mL四組,EGFR突變率分別為37.96%、43.48%、66.67%、80.00%,且四組之間差別有統計學意義(χ2=12.428,P=0.006)。隨著血清腫瘤標志物CEA水平的升高,EGFR基因突變率呈現上升趨勢。

      表3 EGFR基因突變與CEA水平梯度的關系Tab.3 The relationship of the EGFR mutation status and serum CEA levels

      3 討論

      EGFR基因突變是NSCLC靶向治療的重要靶點之一,美國國立綜合癌癥網絡(National Compre?hensive Cancer Network,NCCN)指南提出:對于晚期、復發(fā)或轉移性肺腺癌患者均行EGFR基因突變檢測[6]。EGFR基因突變是一種腫瘤特異性體細胞遺傳改變,其突變僅見于腫瘤組織,而在正常組織中則不表達[7]。

      根據以往文獻[8-9]報道,在亞洲地區(qū),約半數肺腺癌患者存在EGFR基因突變,而最常見的突變類型是19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變[10]。在本項研究中,EGFR突變陽性率為45.34%(73/161),其中21外顯子L858R點突變42例,19外顯子缺失22例,分別占突變總數的57.53%(42/73)和30.14%(22/73)。與既往文獻報道相符。

      手術切除樣本是進行EGFR基因檢測的最佳樣本資源,而很多肺腺癌患者在局部取材明確診斷時已失去手術機會,因而無法獲取手術樣本,因此有必要選擇更多的樣本類型,來開拓EGFR基因檢測途徑。與以往研究不同,筆者利用的樣本類型包括手術標本、支氣管鏡、肺穿刺活檢標本、轉移性腫瘤以及胸水石蠟包埋標本,而不同樣本類型之間,EGFR陽性率無顯著性差別。由此可見,在手術標本無法獲得的時候,活檢組織、轉移性腫瘤組織以及細胞石蠟包埋標本都可以作為EGFR基因檢測的樣本來源[11-13]。

      CEA是一種酸性糖蛋白,在肺腺癌中表達較多,可以使腫瘤細胞在微循環(huán)中集聚,同時具有免疫抑制作用,致使腫瘤轉移機會增加[14]。近年來,有文獻報道了血清CEA與肺癌組織EGFR基因突變的關系。CAI研究了296例手術肺腺癌患者血清CEA水平與EGFR基因突變之間的關系,發(fā)現血清CEA值較高的患者EGFR突變率也較高,當CEA≥20 ng/mL 時,EGFR 的突變率為 65.47%[14]。徐琳等[15]對78例NSCLC患者的EGFR基因突變與CEA表達相關性分析,發(fā)現CEA高于正常值時,患者具有更高的EGFR基因突變率,而與CA125、CA19?9陽性表達無相關性。張連民等[16]的研究認為CEA水平是預測EGFR基因突變的獨立因素,并且隨著CEA水平的增高,EGFR基因突變率也逐步上升。本文比較了肺腺癌患者EGFR基因突變與肺癌常用血清腫瘤標志物CEA、CA19?9、AFP、NSE之間的關系,發(fā)現CEA高于正常值的患者EGFR突變率較高,且隨著CEA水平增高,EGFR基因突變率也出現上升的趨勢(血清CEA≤5 ng/mL、5<CEA≤20 ng/mL、20<CEA≤50 ng/mL及CEA>50 ng/mL時的EGFR陽性率分別為37.96%、43.48%、66.67%和80.00%)。而其他三項標記物與EGFR突變之間的差異無統計學意義。

      日本曾有一項研究對105例應用吉非替尼(EGFR抑制劑)治療的NSCLC患者進行回顧性分析,發(fā)現血清CEA高于正常值的患者對吉非替尼的治療更敏感,生存期更長[17]。筆者推測這與CEA高于正常水平的患者有較高的EGFR突變率有關。

      綜上所述,當患者血清CEA水平高于正常值時,EGFR突變的可能性大,并且CEA水平越高,EGFR突變的可能性越大。血清CEA水平增高的患者是EGFR基因檢測的優(yōu)勢人群。在手術標本無法獲得的情況下,活檢組織、轉移性腫瘤組織以及細胞石蠟包埋標本都可以作為EGFR基因檢測的樣本來源。當然,本文病例僅來源于我院,研究數量有限,在以后的工作中,筆者會及時增補數據,同時增加對血液樣本的EGFR基因突變檢測,做更為全面的研究及分析,為臨床研究提供更好的參考數據。

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