雷替曲塞聯(lián)合順鉑及放療治療中晚期食管癌的療效及對(duì)患者血清SCC、CEA的影響

劉葉果 鮑亮亮

食管癌(esophageal cancer)由于早期臨床癥狀的隱晦，加之缺乏有效的早期診斷方法，導(dǎo)致患者發(fā)生明顯臨床癥狀就醫(yī)時(shí)，腫瘤已進(jìn)入進(jìn)展期或晚期[1]。錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)期的食管癌患者，同步放化療是被廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方案。由5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)聯(lián)合順鉑(cisplatin,DPP)組成的PF方案為食管癌治療的經(jīng)典方案[2]，但是由于其較為嚴(yán)重的副作用或不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者無法耐受而終止，因此臨床上依然需要探索新的更為合適的治療方案[3-4]。我們對(duì)本院收治的中晚期食管癌患者隨機(jī)分組，進(jìn)行雷替曲塞聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同步放療的方案，比較2組方案的治療效果及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在2011年9月至2014年9月本院收治的、具有完整病例資料的82例初治中晚期(Ⅱ期～Ⅳa期)食管癌患者作為研究對(duì)象，其中男性患者49例，女性患者33例，年齡35～72歲，平均年齡(55.8±7.2)歲。入選患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組42例，男性25例、女性17例，鱗狀細(xì)胞癌35例、腺癌7例；對(duì)照組40例，男性24例、女性16例，鱗狀細(xì)胞癌34例、腺癌6例。所有入選患者不存在血、心、肝、腎、腦不全，卡氏評(píng)分≥70。

1.2 治療方案

2組患者均采用三維適形放療，根據(jù)CT掃描結(jié)果結(jié)合鋇餐造影勾畫腫瘤靶區(qū)，靶區(qū)四周外延伸0.5 cm為計(jì)劃靶體積。采用6MV-X線照射進(jìn)行總劑量60 Gy的分割治療，6周完成，具體療程為5次/7天，每次2 Gy，1次/天。放療第1天開始，2組患者均同時(shí)進(jìn)行化療。研究組：第1天采用靜脈滴注雷替曲塞2.5 mg/m2；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注d1～d3，間隔21天后進(jìn)行第2輪治療。對(duì)照組：第1天采用靜脈滴注5-氟尿嘧啶450 mg/m2；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注d1～d3，間隔21天后進(jìn)行第2輪治療。根據(jù)第1周期的治療情況調(diào)整第2周期的治療方案，若出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性，第2周期減少藥物的20%～25%用量；若出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性，結(jié)束第2周期化療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療結(jié)束3～4周后依據(jù)CT掃描結(jié)果結(jié)合鋇餐造影對(duì)2組患者進(jìn)行短期療效評(píng)價(jià)，具體參考WHO臨床實(shí)體瘤療效分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)、進(jìn)展(progressive disease,PD)，有效率(response rate,RR)的計(jì)算依據(jù)為CR與PR之和，疾病控制率(disease control rate,DCR)計(jì)算依據(jù)CR、PR、SD三者之和。(2)記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)，每周準(zhǔn)確記錄患者的血常規(guī)、肝腎功能，急性放射性損傷依照(radiation therapy oncology group,RTOG)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)2組患者治療后隨訪1年，計(jì)算生存率。(4)采集研究組食管癌患者治療前、治療3月后靜脈血5 mL，使用免疫沉淀吸附法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)的水平變化，同期采集對(duì)照組患者治療前和治療3月后靜脈血進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

研究組中完全緩解率(CR)和有效率(CR+PR)略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)意義；同時(shí)對(duì)照組中穩(wěn)定率(SD)和進(jìn)展率(PD)要略高于研究組，但不具備統(tǒng)計(jì)意義(表1)。

表1 2組患者近期療效對(duì)比(例，%)

2.2 生存率比較

治療結(jié)束后每位食管癌患者均隨訪1年，統(tǒng)計(jì)生存率。研究組1年存活人數(shù)33例，1年存活率為78.57%；對(duì)照組1年存活人數(shù)29例，1年存活率為72.50%，差異不具備統(tǒng)計(jì)意義(χ2=0.410，P=0.522)。

2.3 不良反應(yīng)

對(duì)82例食管癌患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)2組食管癌患者骨髓抑制(血小板降低和白細(xì)胞降低)、惡心嘔吐和放射性食管炎等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，基本都超過50%。研究組中放射性食管炎、惡心及嘔吐、骨髓抑制(白細(xì)胞和血小板降低)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(52.38% vs 77.5%，P<0.05和59.52% vs 82.5%，P<0.05)，肝腎功能在2組中未表現(xiàn)出明顯差異(表2)。

表2 比較2組患者的不良反應(yīng)/例

2.4 2組血清腫瘤標(biāo)志物的變化

治療前研究組血清腫瘤標(biāo)志物CEA和SCC含量與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.05)；治療后研究組血清腫瘤標(biāo)志物CEA和SCC含量要比治療前顯著降低(P<0.05)；雖然治療后對(duì)照組的腫瘤標(biāo)志物相比治療前雖有顯著性降低，但仍然高于治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較(±s)

表3 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較(±s)

組別CEA治療前治療后tPSCC治療前治療后tP研究組32．15±5．2710．83±2．341．330．032．01±1．260．85±1．072．570．03對(duì)照組35．37±3．2921．18±1．492．690．042．31±1．511．12±0．553．380．05t3．981．754．222．63P0．190．040．270．05

3 討論

食管發(fā)生癌變的誘發(fā)因素復(fù)雜繁多，其中抽煙、喝酒等不良的生活習(xí)慣被廣泛地認(rèn)為是中國(guó)地區(qū)食管癌發(fā)病的主要原因，同時(shí)飲食差異(喜食辣食、腌制物等)以及遺傳因素也被證明與食管癌的發(fā)生相關(guān)。由于早期癥狀的不明顯，導(dǎo)致臨床檢查發(fā)現(xiàn)時(shí)基本已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)切除時(shí)間[1-2]。單純放療方案由于未完全控制腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等問題，導(dǎo)致治療后生存率普遍較低，中位生存期僅為6～12月，5年生存率更是低于10%[5]。同期放化療已成為錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)期或不愿手術(shù)切除腫瘤的中晚期食管癌患者的最佳方案，不僅可以有效控制腫瘤病灶的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，而且可以有效改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的生存率[6-7]。雖然由5-FU聯(lián)合DPP組成的PF化療方案被作為治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，可以提高患者腫瘤的治療效果，但是由于相當(dāng)一部分患者因無法耐受在治療過程中發(fā)生的較為嚴(yán)重的血液、胃腸道等方面的毒副作用，而導(dǎo)致該治療方案中斷或終止，進(jìn)而影響治療效果。目前，雖然臨床上用于化療的新藥不斷出現(xiàn)，但是臨床上對(duì)于治療中晚期食管癌的理想方案(包括用藥及劑量)并沒有確立，仍需探索最佳治療方案。本研究旨在探索雷替曲塞聯(lián)合順鉑及放療對(duì)錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)期或不愿手術(shù)的中晚期食管癌患者的治療療效以及對(duì)治療前后血清腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC的水平影響。

雷替曲塞作為一種特異性胸苷酸合成酶抑制劑，能夠通過選擇性的抑制胸苷酸合成酶活性，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)的DNA合成與修復(fù)功能。由于其半衰期的持久，因此能夠長(zhǎng)時(shí)間起到抑制腫瘤細(xì)胞活性的作用，具有廣譜抗腫瘤活性，廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌的治療[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，研究組的有效率為80.95%，相比于對(duì)照組的72.50%，雖然有效率略有提高，但是不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)比較研究組與對(duì)照組的1年生存率，也沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異，該研究結(jié)果與陳程等[10]的結(jié)果一致。雖然研究組的近期療效(包括有效率和控制率)和1年生存率相比較對(duì)照組都有所提高，但并不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與研究組樣本量以及觀察周期相關(guān)，需要進(jìn)一步的研究確定其關(guān)系。

在食管癌患者治療副作用方面，研究組食管癌患者在治療過程中出現(xiàn)的放射性食管炎、惡心及嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率要顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。由于對(duì)照組中氟尿嘧啶本身就具有致黏膜發(fā)生潰瘍的副作用，導(dǎo)致患者在接受放化療時(shí)更容易發(fā)生炎癥性狀[11-12]。食管炎的產(chǎn)生會(huì)降低患者對(duì)治療的耐受性和依從性，從而影響治療效果。因此，雷替曲塞更容易被患者認(rèn)可，同時(shí)由于用藥時(shí)間短而方便，具有更高的患者依從性。

腫瘤細(xì)胞和組織異常表達(dá)的生物活性物質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤標(biāo)志物，它反映了腫瘤在發(fā)生和發(fā)展中的狀態(tài)，被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷[13]。研究表明，血清腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC對(duì)于食管癌的臨床診斷具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。臨床上常見的食管癌多為鱗狀上皮細(xì)胞癌，因此SCC對(duì)于食管癌最為敏感，CEA緊隨其后[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療前研究組血清腫瘤標(biāo)志物CEA和SCC含量明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；同時(shí)，在研究組中治療后食管癌患者的血清CEA和SCC含量要比治療前顯著降低(P<0.05)。對(duì)照組治療后，CEA和SCC水平也發(fā)生顯著性降低(P<0.05)，但與治療組治療后相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。因此，血清腫瘤標(biāo)志物SCC、CEA的異常表達(dá)情況結(jié)合患者的臨床特征可作為食管癌診斷的重要指標(biāo)，有利于監(jiān)測(cè)食管癌的進(jìn)展以及預(yù)后效果。 綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合順鉑及放療對(duì)錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)期或不愿手術(shù)的食管癌患者具有較好的治療效果，與同期比較標(biāo)準(zhǔn)的PF化療方案比較，具有更好的不良反應(yīng)耐受性以及患者依從性，值得多中心、大樣本的臨床研究。

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