馮玲　李子玲

[摘要] 近年來，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢，IDF發(fā)布數(shù)據(jù)表明，2013年全球有3.82億人患有糖尿病，90%為2型糖尿病，2型糖尿病的并發(fā)癥主要包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變等，2型糖尿?。═2DM）大血管并發(fā)癥主要是大、中動脈粥樣硬化，引起冠心病、腦血管疾病及外周血管病變等，大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致人們生活質(zhì)量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。該文就活性維生素 D 對2型糖尿病的影響及其可能的作用機制及其大血管病變相關(guān)性研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 活性維生素D； 2型糖尿?。?大血管病變

[中圖分類號] R58 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）12（b）-0192-02

近年來，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢，隨著病程進展，2型糖尿?。═2DM）大血管并發(fā)癥嚴重危害人類健康，大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致人們生活質(zhì)量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明活性維生素D參與免疫調(diào)節(jié)、細胞生長分化等，對機體多個系統(tǒng)有廣泛而復(fù)雜的作用。該文就活性維生素 D 對2型糖尿病的影響及其可能的作用機制及其大血管病變相關(guān)性研究進展作一綜述。

1 25-（OH）2D3的概述

維生素D屬于類固醇激素，可通過海魚、魚卵、動物肝臟、蛋黃、奶油和奶酪等食物中獲取，食物來源的維生素D只占總量的10%，剩下90%的維生素D由皮下7-脫氫膽固醇經(jīng)特定波長的紫外線照射激活，轉(zhuǎn)化為無生物學(xué)活性的維生素D2 和維生素D3 ，在肝臟及腎臟經(jīng)過兩步連續(xù)的羥化反應(yīng)生成有生物活性的 1，25-二羥維生素D3。維生素D的生物學(xué)效應(yīng)通過與細胞溶質(zhì)維生素D受體（Vi-tamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮作用。VDR存在于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和成纖維細胞等在內(nèi)的各類組織細胞中，臨床一般通過檢測25-（OH）D3水平了解個體維生素 D 的營養(yǎng)狀況。

2 1，25-（OH）2D3與2型糖尿病

目前糖尿病病因未完全闡明，美國調(diào)查的資料顯示：糖尿病的患病率隨著血清25-（OH）D3濃度的下降逐漸升高，低維生素 D 水平與2型糖尿病之間存在相關(guān)性。有研究[1]提出 ，血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標(biāo)及胰島素抵抗預(yù)測指標(biāo)等顯著相關(guān)。一項為時2年的3 520人大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無論2型糖尿病患者還是糖耐量異常患者，其血漿 25-（OH）D3均低于糖代謝正常者； 血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標(biāo)及胰島素抵抗預(yù)測指標(biāo)顯著相關(guān)，發(fā)現(xiàn)隨著血漿活性維生素D水平的升高，糖代謝指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)等情況均有所改善。

2.1 活性維生素D與胰島素分泌

有研究發(fā)現(xiàn)在糖耐量異常人群中，補充維生素D（2 000 IU/d） 4 個月后，研究對象的胰島素分泌功能得到改善，由于VDR和1-α-羥化酶存在胰腺β細胞中，在胰島素的合成和分泌中，維生素D發(fā)揮著重要作用[2]。胰島素的分泌是一個鈣依賴過程，維生素 D主要通過活性維生素D與胰島細胞上的VDR結(jié)合，激活胰腺組織中1-α-羥化酶而促進胰島素分泌，這是維生素D促胰島素分泌的直接作用；維生素D通過調(diào)節(jié)鈣離子的代謝間接影響胰島素分泌，維生素D缺乏影響甲狀旁腺軸，升高的甲狀旁腺激素可影響細胞內(nèi)鈣離子濃度變化，鈣離子濃度增加可促進葡萄糖刺激胰島素釋放的功能從而降血糖。

2.2 活性維生素D與胰島素抵抗

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個要素，胰島素抵抗可引起一系列后果。目前認為維生素D 改善胰島素抵抗通過以下機制：①與靶器官上的VDR結(jié)合，促進胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。②維生素 D 有調(diào)控炎癥因子增殖和活性的作用，從而緩解炎癥因子導(dǎo)致的胰島素抵抗。③研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 可調(diào)節(jié)脂肪細胞的合成和分解代謝，維生素缺D缺乏，脂肪合成增加，儲存于脂肪組織中的維生素D增加，血中游離的能發(fā)揮生物作用的維生素D就越少，更容易引起肥胖加重胰島素抵抗，且胰島素分泌功能就越差。脂肪細胞可以分泌一些細胞因子，參與炎癥反應(yīng)，以及胰島素抵抗的發(fā)生。維生素 D通過激活PPAR-δ（過氧化物酶體增殖物活化受體）調(diào)節(jié)骨骼肌中脂肪酸代謝，來逆轉(zhuǎn)肌肉脂肪變性，從而改善胰島素抵抗。Gradinaru 等[3]研究發(fā)現(xiàn)VD水平的下降引起繼發(fā)性PTH（甲狀旁腺激素）升高，導(dǎo)致脂肪合成相關(guān)酶活性增加促進脂肪合成，進而影響胰島素敏感性下降。

2.3 抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)CRP、TNF-α 、IL-1 、IL-6、IL-12、IFN-β等多種炎癥因子在 2 型糖尿病患者體內(nèi)升高，目前認為T2DM是一種慢性炎癥性疾病。VDR結(jié)構(gòu)性表達于樹突狀細胞和巨噬細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞因其表達25-羥化酶和1-α-羥化酶而能分別合成25（OH）VD 和1，25-（OH）2D3[5]表明維生素D在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。首先，通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞的分化及成熟誘導(dǎo)T細胞分化從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，其次，活性維生素D能夠使巨噬細胞中 NF-kB活性下降，抑制人類單核細胞 TLR2、TLR4 蛋白和 mRNA 的表達，進而抑制 IL-2及 TNF-α等炎癥因子的分泌。維生素 D通過調(diào)節(jié)RAAS 系統(tǒng)來抑制促炎細胞因子及炎癥因子的合成，活性維生素D不足可誘導(dǎo)炎癥因子對糖代謝過程產(chǎn)生影響，具體的機制有待進一步研究。

3 活性維生素D與2型糖尿病大血管病變

糖尿病患者比正常人更容易產(chǎn)生動脈粥樣硬化，而且發(fā)展迅速，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管意外和下肢壞疽等發(fā)生，血管病變主要病理表現(xiàn)為內(nèi)-中膜的增厚，脂質(zhì)條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊的形成，粥樣斑塊可能會導(dǎo)致繼發(fā)出血、破裂、血栓形成、血管腔狹窄，甚至閉塞等?；钚跃S生素D抗動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）機制可能如下：①維生素D 缺乏可以引起內(nèi)皮功能異常及黏附分子誘導(dǎo)單核細胞，進而分化成巨噬細胞，發(fā)生動脈粥樣硬化；②活性維生素D阻止平滑肌細胞增殖、防止血栓形成、細胞黏著[6]；③更進一步的是通過上調(diào)動脈內(nèi)壁相關(guān)蛋白，延緩AS的進程；④通過VDR介導(dǎo)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制炎癥因子；⑤通過負向調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，直接抑制腎素的分泌，同時參與心鈉肽的合成與分泌，降低血壓發(fā)揮血管保護作用[7]，延緩動脈粥樣硬化進展。

4 結(jié)語

綜上所述，合理的補充維生素 D 可能延緩糖尿病進展，減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，為糖尿病的綜合防治帶來希望。維生素D在2型糖尿病患者各個年齡階段普遍缺乏，且補充維生素D經(jīng)濟、方便、易行，為提高患者生活質(zhì)量，減少或避免大血管病變發(fā)生，在臨床值得進一步研究。在糖尿病進展的過程中，何時補充活性維生素D、補充多少劑量及治療需維持的時間，都需要在臨床進一步實踐得出結(jié)論。

[參考文獻]

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[3] Gradinaru D， Borsa C， Ionescu C， et al. Vitamin D status and oxidative stress markers in the elderly with impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus[J]. Aging Clin Exp Res， 2012， 24（6）： 595-602.

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（收稿日期：2017-09-10）