人工頸椎間盤假體體外功能試驗(yàn)方法及評價(jià)策略

張家振 翟豹 閔玥 劉斌

人工頸椎間盤置換術(shù)恢復(fù)了頸椎的高度和生理曲度，保留了相鄰椎體節(jié)段的運(yùn)動功能，減少了相鄰節(jié)段的應(yīng)力水平，有利于防止術(shù)后鄰近節(jié)段發(fā)生退變。人工頸椎間盤假體設(shè)計(jì)理念的關(guān)鍵，在于切除椎間盤后假體能夠合理分布椎體各部位所承受的載荷，盡可能地模仿人體正常椎間盤的生物力學(xué)及運(yùn)動功能[1]。根據(jù)假體的結(jié)構(gòu)外形，可將假體分為球窩假體（Ball and socket）、硬終板-硬髓核假體（Hard plates/hard core）、硬終板-軟髓核假體（Hard plates/soft core）等類型。 許多研究報(bào)道了人工頸椎間盤置換術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥。Sekhon等[2]報(bào)道了人工頸椎間盤置換術(shù)后出現(xiàn)吞咽困難、假體半脫位等情況。Archibeck等[3]研究了關(guān)節(jié)面磨損產(chǎn)生的磨屑與假體周圍骨質(zhì)溶解的相關(guān)性。另有研究報(bào)道了金屬骨科植入物與過敏反應(yīng)（如皮炎、蕁麻疹、血管炎），以及可能的無菌性松動和骨質(zhì)溶解之間的潛在關(guān)聯(lián)[4-5]。

人工頸椎間盤假體的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括組件的早期或晚期松動、組件拆卸分離、髓核脫位或半脫位、終板的彎曲破壞、假體的移位或錯(cuò)位、假體尺寸不匹配、上下終板的沉陷、髓核（高分子材料）的蠕變、磨屑引起的組織反應(yīng)等。椎體之間的正常運(yùn)動發(fā)生在“瞬時(shí)旋轉(zhuǎn)中心”附近，旋轉(zhuǎn)中心的位置是變化的，但是通常位于下椎體上部的后半部分。椎體間運(yùn)動不是純粹的旋轉(zhuǎn)，同時(shí)還伴有一定程度的水平移動。因此，有些人工頸椎間盤假體在保證旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的同時(shí)，也允許其進(jìn)行水平運(yùn)動。此外，假體的初始穩(wěn)定性取決于假體與椎體的固方式，假體與椎體的界面具有足夠的結(jié)合強(qiáng)度，促進(jìn)骨長入以保證傳遞相鄰節(jié)段的作用力，初始穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性可以避免假體發(fā)生半脫位、脫位、沉陷、移位等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程中充分考慮、驗(yàn)證和確認(rèn)這些因素[6]。

目前，國內(nèi)應(yīng)用的人工頸椎間盤假體主要是進(jìn)口產(chǎn)品，國產(chǎn)同類產(chǎn)品大多處于研發(fā)生產(chǎn)過程中。通過介紹人工頸椎間盤假體的沉陷、蠕變、推出、半脫位試驗(yàn)，以及動靜態(tài)壓縮、剪切試驗(yàn)、磨損試驗(yàn)等體外功能評價(jià)方法，可評價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性。本文分析比較了5種不同設(shè)計(jì)的人工頸椎間盤假體體外功能性試驗(yàn)的FDA公開數(shù)據(jù)，探討人工椎間盤假體體外評價(jià)試驗(yàn)的可接受依據(jù)，為國產(chǎn)同類產(chǎn)品的研發(fā)提供參考（表1）。

表1 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體產(chǎn)品信息Table 1 Five product informations of artificial cervical disc prosthesis FDA approved

1 靜、動態(tài)壓縮和剪切測試

靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗(yàn)按照ASTM F2346[12]進(jìn)行，旨在評價(jià)不同材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的人工頸椎間盤假體承受載荷的能力，對不同設(shè)計(jì)的頸椎間盤假體的靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)性能進(jìn)行量化對比（圖1）。靜態(tài)軸向壓縮和剪切試驗(yàn)是將人工頸椎間盤樣品放在不銹鋼試驗(yàn)塊上通過位移控制加載（加載速率不大于25 mm/min），記錄相應(yīng)的載荷和位移曲線。動態(tài)試驗(yàn)通過載荷控制的方式對椎間盤假體施加動態(tài)軸向和剪切載荷F，載荷比R=10，直至樣品發(fā)生結(jié)構(gòu)性功能失效，或達(dá)到1千萬次載荷循環(huán)未發(fā)生功能失效。對于任何機(jī)械損傷（如表面磨損、裂紋萌生、裂紋擴(kuò)展等）都應(yīng)該在1千萬次循環(huán)結(jié)束時(shí)記錄下來。

圖1 人工頸椎間盤假體的靜動態(tài)壓縮和剪切測試示意圖Fig.1 Static and dynamic compression and shear test of artificial cervical disc prosthesis

基于FDA的公開數(shù)據(jù)，已上市的5種人工頸椎間盤假體的動態(tài)壓縮和剪切試驗(yàn)的1千萬次疲勞試驗(yàn)最低載荷分別為150 N和106 N。人體頸椎間盤生物力學(xué)研究表明，人體頸椎間盤所能承受的最大軸向載荷和剪切載荷分別為74 N和20 N[13-14]。Anderson等[15]的研究表明，頸椎節(jié)段在日?；顒又谐惺艿膲嚎s載荷為70～150 N，這意味著在典型日常運(yùn)動中，頸椎經(jīng)受的最大壓縮載荷為150 N。與頸椎生物力學(xué)數(shù)據(jù)對比，5種假體在150 N壓縮載荷下可以經(jīng)受的1千萬次軸向壓縮疲勞試驗(yàn)，體外動態(tài)剪切疲勞施加載荷（106 N）遠(yuǎn)高于人體頸椎所受剪切力。

阿里低下頭，仿佛是想了一想，說：“哦?！比缓筲筲蟮馗_爹爹朝外走。走了幾步，又回過頭望望，自語道：“姆媽還在睡?！?/p>

當(dāng)人處于直立位時(shí)，人體椎間盤所承載的力遠(yuǎn)大于椎間盤上方身體部位的重量，還承載軀干受到的壓縮載荷和扭矩。在屈曲/伸展和側(cè)向彎曲的生理運(yùn)動時(shí)，椎間盤的某些部分會產(chǎn)生拉應(yīng)力。軀干相對于骨盆的軸向旋轉(zhuǎn)時(shí)會承受扭矩，導(dǎo)致椎間盤承受剪切力。此外，在涉及動態(tài)負(fù)載（如跳躍和創(chuàng)傷）的活動中，椎間盤上的實(shí)際負(fù)載要高得多，可能高達(dá)靜態(tài)位置負(fù)載的兩倍。通過靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗(yàn)可知，5種假體的力學(xué)性能超過日?；顒酉骂i椎負(fù)載，有些產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有兩倍以上的安全系數(shù)（表2）。

2 蠕變測試

根據(jù)人工頸椎間盤負(fù)載的持續(xù)時(shí)間，可將假體受力分為短期高載荷（如挺舉）和長期低載荷（日?；顒樱?。對于高分子材料制造的人工頸椎間盤假體髓核，由于高分子材料具有黏彈性，椎間盤高度的保持與假體所承受的載荷持續(xù)時(shí)間有關(guān)。隨著施加載荷持續(xù)時(shí)間的延長，高分子材料會發(fā)生蠕變和應(yīng)力松弛，導(dǎo)致人工頸椎間盤高度的丟失，也可能造成上下終板邊緣的撞擊。因此，需要評價(jià)人工頸椎間盤假體材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的抗蠕變性能。

人工頸椎間盤假體的蠕變測試旨在評價(jià)極端荷載下假體耐受長期變形的能力。選擇最差情況解剖剪切角和彎曲角，將假體組件置于固定裝置里，在37℃下模擬體液中，按不同載荷水平施加動態(tài)軸向壓縮蠕變荷載，施加不同動態(tài)荷載時(shí)，在施加一個(gè)荷載之后，立即施加一個(gè)較低的靜態(tài)緩解荷載。評價(jià)在每個(gè)蠕變載荷結(jié)束時(shí)的最大位移和緩解期結(jié)束時(shí)的殘余變形。3種已上市假體蠕變測試結(jié)果顯示，在遠(yuǎn)高于人體頸椎椎間盤承載持續(xù)超過24 h條件下，假體表現(xiàn)出良好的抗蠕變變形能力（表3）。

3 推出試驗(yàn)

人工頸椎間盤假體推出試驗(yàn)用于測試超高分子量聚乙烯髓核與下終板鎖扣固定的強(qiáng)度，或上下終板在聚氨酯泡沫模擬骨上的固定強(qiáng)度和初始穩(wěn)定性，從而評估在植入人工頸椎間盤假體后，髓核或假體在剪切力作用下從椎間盤脫出的風(fēng)險(xiǎn)。

人工頸椎間盤假體髓核推出試驗(yàn)，是根據(jù)鎖扣設(shè)計(jì)，將超高分子量聚乙烯髓核安裝在下終板上，終板固定在試驗(yàn)裝置上，由于髓核最可能從前方脫出，對髓核施加恒定速度的頸椎前向剪切力，直至髓核被推出或破壞。假體推出試驗(yàn)是將假體放置在聚氨酯泡沫模擬骨上，施加恒定軸向載荷，同時(shí)施加恒定速度側(cè)向剪切力，直至假體移動超過設(shè)定位移或初始固定失效。5種不同產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的假體和髓核推出力測試結(jié)果顯示，假體的推出力最低為（127.4±3.2）N，髓核的推出力最低為（351.8±10.2）N。推出力越大，說明假體初始穩(wěn)定性越好，髓核固定越牢固。通過與人體頸椎間盤所承受的剪切力20 N相比，上述5種假體設(shè)計(jì)均可以獲得較好的初始穩(wěn)定性（表 4、5）。

表2 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體的靜態(tài)和動態(tài)壓縮和剪切試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 2 Static and dynamic compression and shear testing results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表3 FDA批準(zhǔn)上市的3種人工頸椎間盤假體的蠕變試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 3 Creep testing results of three artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表4 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體推出試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 4 Static expulsion testing(full device)results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表5 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體髓核推出試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 5 Static expulsion testing(insert only)results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

4 沉陷試驗(yàn)

上下終板的沉陷是人工頸椎間盤假體一種潛在的臨床失效模式。人工頸椎間盤假體沉陷試驗(yàn)的目的，是通過施加恒定速度軸向載荷，在標(biāo)準(zhǔn)化的聚氨酯泡沫模擬骨上將不同設(shè)計(jì)的椎間融合器的沉陷特性進(jìn)行量化，可用于對比不同假體設(shè)計(jì)所導(dǎo)致的沉陷特性的差異（圖2）。比較相同沉陷位移對應(yīng)的軸向載荷或相同軸向載荷對應(yīng)的沉陷位移，沉陷量一定時(shí)軸向載荷越大，或者軸向載荷一定時(shí)沉陷量越小，說明所設(shè)計(jì)的假體發(fā)生沉陷失效的風(fēng)險(xiǎn)越低（表6）。

圖2 人工頸椎間盤假體的沉陷試驗(yàn)示意圖Fig.2 Subsidence testing of artificial cervical disc prosthesis

5 半脫位測試

半脫位測試是指將終板固定在夾具上，施加恒定軸向載荷，模擬頭部重量對假體產(chǎn)生的壓縮載荷，以恒定加載速度在上終板后側(cè)施加向前的剪切力，直到假體完全分離或失效。4種不同結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的假體半脫位測試顯示均超過人頸椎間盤所能承受的最大剪切載荷20 N[13-14]。Panjabi等[16]報(bào)告頸椎橫截面上的總位移為（3.5±0.3）mm，其中前向位移1.9 mm，向后位移1.6 mm。在未發(fā)生后部構(gòu)造（脊柱關(guān)節(jié)、韌帶、肌腱）重度損傷時(shí)是不可能發(fā)生這種程度的前向移位的（表7）。

6 磨損測試

為比較不同材料、尺寸和外形的人工頸椎間盤假體的磨損性能，ASTM和ISO均制定了人工椎間盤假體磨損測試標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。磨損測試通過對假體施加軸向壓縮載荷，同時(shí)控制圍繞三個(gè)坐標(biāo)軸旋轉(zhuǎn)的角度運(yùn)動。坐標(biāo)原點(diǎn)位于假體的幾何中心或旋轉(zhuǎn)中心，Z軸平行于軸向載荷方向，X軸指向椎體前后方向，Y軸指向椎體內(nèi)外側(cè)方向。假體的三個(gè)運(yùn)動包括屈曲/伸展（圍繞Y軸在矢狀面內(nèi)旋轉(zhuǎn)），側(cè)向彎曲（圍繞X軸在冠狀面內(nèi)旋轉(zhuǎn)）和軸向旋轉(zhuǎn)（圍繞Z軸在橫截面內(nèi)旋轉(zhuǎn)）。軸向載荷和運(yùn)動的范圍顯示，載荷和運(yùn)動以正弦曲線方式施加。磨損試驗(yàn)總循環(huán)周期為1千萬次，通過測試各個(gè)間隔樣品的重量損失評估人工頸椎間盤假體的耐磨損性能（圖3，表8）。

圖3 人工頸椎間盤假體載荷和運(yùn)動示意圖Fig.3 Load and motion of artificial cervical disc prosthesis

人工頸椎間盤假體關(guān)節(jié)面的磨損產(chǎn)生磨屑，會進(jìn)入假體周圍間隙，被局部細(xì)胞吞噬后能激發(fā)細(xì)胞釋放細(xì)胞間介質(zhì)因子及產(chǎn)生組織細(xì)胞代謝副產(chǎn)物而激活局部破骨細(xì)胞，促進(jìn)假體周圍骨吸收，造成骨質(zhì)溶解，最終引起假體的無菌性松動。金屬-金屬關(guān)節(jié)面假體會產(chǎn)生金屬離子，可能造成周圍組織炎癥反應(yīng)。目前所開展的相關(guān)研究還未確定統(tǒng)一的磨損率和磨屑的可接受依據(jù)，通常通過與已上市產(chǎn)品進(jìn)行體外磨損試驗(yàn)對比分析，預(yù)測新研發(fā)產(chǎn)品的臨床安全性和有效性（表9）。

此外，在磨損試驗(yàn)中，通過將假體置于過度傾斜的中立位置，并在測試之前將樣品壓縮變形以模擬上下終板邊緣撞擊的情況，可以評估人工椎間盤假體可能存在的上下終板邊緣撞擊的風(fēng)險(xiǎn)。Mobi-C假體經(jīng)過1百萬次撞擊試驗(yàn)后，上終板的磨損率為（0.23±0.20）mg/million cycles，下終板的磨損率為（0.87±1.1） mg/million cycles[7]。

表6 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體沉陷試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 6 Subsidence testing results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表7 FDA批準(zhǔn)上市的4種人工頸椎間盤假體半脫位試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 7 Subluxation testing results of four artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

表8 人工頸椎間盤假體ASTM和ISO磨損測試標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)參數(shù)對比Table 8 Comparison of ASTM and ISO weartestin gstandard of Artificial Cervical Disc Prosthesis

表9 FDA批準(zhǔn)上市的5種人工頸椎間盤假體磨損試驗(yàn)結(jié)果[7-11]Table 9 Wear testing results of five artificial cervical disc prosthesis FDA approved[7-11]

7 結(jié)論

通過介紹人工頸椎間盤假體的體外功能評價(jià)方法，基于FDA已上市的5種人工頸椎間盤假體數(shù)據(jù)，總結(jié)了該類產(chǎn)品體外評價(jià)策略。隨著國內(nèi)人工頸椎間盤置換術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)對人工頸椎間盤假體的研發(fā)與臨床應(yīng)用將不斷加快。基于FDA已上市產(chǎn)品的公開數(shù)據(jù)，借鑒國外產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和研究成果，探討人工頸椎間盤假體科學(xué)合理的體外功能試驗(yàn)方法和可接受依據(jù)，可為國產(chǎn)同類產(chǎn)品的研發(fā)提供參考。