補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥對(duì)急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死血小板聚集率及預(yù)后影響的臨床觀察

李土明 鐘 萍 吳 瀅 王 瀟 王長德 童舒雯 謝安劼

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海200082）

缺血性腦卒中具有高發(fā)生率、高致殘率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。阿司匹林是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)常規(guī)應(yīng)用有效的抗血小板藥物[1]，是治療缺血性腦卒中的基石。然而，臨床上發(fā)現(xiàn)部分患者在規(guī)律服用阿司匹林后仍然再發(fā)心腦血管事件，或難以達(dá)到抗血小板聚集效果。與對(duì)阿司匹林敏感患者相比，存在阿司匹林抵抗（AR）的患者其死亡、心?；蚰X血管意外的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。補(bǔ)陽還五湯是收載于《醫(yī)林改錯(cuò)》中的經(jīng)典方劑，治療中風(fēng)具有良好的臨床療效，在臨床應(yīng)用已達(dá)一百多年歷史。我們在前期臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可改善急性腦梗死患者4周和8周時(shí)的預(yù)后[3-4]。本文旨在探討補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥對(duì)急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血小板聚集率及3個(gè)月預(yù)后的影響，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年10月至2017年7月我科住院的急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者69例，根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)指定的隨機(jī)號(hào)分為治療組34例和對(duì)照組35例。2組患者性別、年齡、既往病史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 治療組與對(duì)照組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1996年全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病72小時(shí)內(nèi)，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)，TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死[5-6]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中風(fēng)病氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡45～80歲者；（3）簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)阿司匹林或益氣活血類中藥過敏者；（2）有血液疾病、出血性疾病或出血傾向疾病者；（3）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或＞450×109/L者；（4）近2周內(nèi)服用氯吡格雷、噻氯吡啶、雙嘧達(dá)莫等其他抗血小板或抗凝藥物者；（5）有哮喘、急性心功能衰竭、休克、嚴(yán)重肝腎疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]進(jìn)行急性腦梗死二級(jí)預(yù)防處理，并給予控制危險(xiǎn)因素包括調(diào)整血壓、控制血糖等治療。予阿司匹林（拜耳制藥有限公司，批號(hào)：BJ34455）100mg口服，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：T23487）20mg口服，1次/d。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥補(bǔ)陽還五湯，藥物組成：黃芪30g，當(dāng)歸尾9g，川芎9g，赤芍9g，桃仁9g，紅花9g，地龍9g。言語蹇澀加菖蒲、郁金；肩關(guān)節(jié)疼痛加獨(dú)活；手足腫脹加桂枝、茯苓；便秘加生大黃。每劑水煎400mL，200mL/袋，每次1袋，每天2次，治療4周，4周后停用中藥（西藥不停）。

2組均治療90d后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 血小板聚集率 2組患者均于入院第2d及治療90d后次日清晨空腹取靜脈血5mL入EDTA抗凝真空管中，3h內(nèi)采用比濁法分別以二磷酸腺苷（ADP，20μmol/L）、花生四烯酸（AA，5mg/L）作為誘導(dǎo)劑檢測血小板聚集率[9]。

3.1.2 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 采用NIHSS比較2組患者治療前及治療90d后NIHSS評(píng)分變化情況，評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)情況[10]。

3.1.3 改良Rankin量表（mRS）評(píng)分 采用改良Rankin量表比較2組治療90d后預(yù)后良好患者數(shù)，評(píng)估預(yù)后情況，mRS評(píng)分≤2分表示預(yù)后良好。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用%表示，組間均數(shù)比較采用成組 t 檢驗(yàn)，組間率比較用卡方檢驗(yàn)，2組患者治療前后比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組血小板聚集率比較 見表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后血小板聚集率比較（±s） %

表2 治療組與對(duì)照組治療前后血小板聚集率比較（±s） %

注：*與本組治療前比較，P＜0.05；△與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 ADP誘導(dǎo) AA誘導(dǎo)治療組 34 治療前 82.79±4.12 20.50±4.65治療后 64.68±3.78*△ 13.91±2.59*△對(duì)照組 35 治療前 83.17±4.29 20.00±3.93治療后 67.45±4.54* 15.60±2.85*

3.3.2 2組NIHSS評(píng)分比較 見表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

表3 治療組與對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

注：*與本組治療前比較，P＜0.05；△與對(duì)照組比較，P=0.0020＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前－治療后治療組 34 6.76±1.25 4.32±1.47* 2.44±0.82△對(duì)照組 35 6.71±1.22 4.91±1.24* 1.80±0.83

3.3.3 2組預(yù)后情況比較 治療組34例，預(yù)后良好者19例；對(duì)照組35例，預(yù)后良好者10例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0216＜0.05）。

3.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組患者在治療觀察期間均無出血、過敏或肝腎功能損害等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論

“全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告2013”顯示，卒中已成為我國居民的第一位死亡原因和致殘?jiān)颉４髣?dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性腦卒中重要的亞型，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林是大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基石。然而，部分患者存在阿司匹林抵抗或阿司匹林低反應(yīng)性，與對(duì)阿司匹林敏感患者相比，AR患者再發(fā)非致死性與致死性血管事件的概率可增加4倍[11]。而作用多靶點(diǎn)、藥效相對(duì)緩和、副作用小的中藥正是防治缺血性腦卒中的一大契機(jī)。

腦梗死歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中指出：“人過半百元?dú)庖烟?，氣虛無力推動(dòng)血行，使之瘀血偏滯于體，乃罹患偏癱”，提出“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”學(xué)說，強(qiáng)調(diào)“中風(fēng)半身不遂，偏身麻木由氣虛血瘀而成”，首創(chuàng)了中風(fēng)病氣虛血瘀之說。由此創(chuàng)立了名方補(bǔ)陽還五湯，旨在補(bǔ)益虧損之元?dú)?，活血化瘀。本方重用黃芪為君藥以益氣健脾，使氣能行血，當(dāng)歸尾活血祛瘀，川芎、赤芍、桃仁、紅花助歸尾活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)。其特點(diǎn)為大量補(bǔ)氣藥與少量活血藥相配，使氣旺則血行，活血而不傷正，從而發(fā)揮缺血性中風(fēng)急性期的治療作用?，F(xiàn)代藥理研究證明，補(bǔ)陽還五湯具有腦保護(hù)作用，可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，改善血液循環(huán)狀態(tài)，減少缺血缺氧引起的腦損傷。林錦培等[12]從阿司匹林抵抗發(fā)生的機(jī)制出發(fā)，提出臨床上可結(jié)合具有活血化瘀的中藥對(duì)阿司匹林抵抗患者進(jìn)行增效或替代治療的假說。

本研究結(jié)果表明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死能明顯降低血小板聚集率，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，有效改善神經(jīng)功能，利于預(yù)后。今后擬開展多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，加強(qiáng)遠(yuǎn)期療效及終點(diǎn)事件的觀察，為補(bǔ)陽還五湯加減治療腦梗死提供更有力的證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]COLLABORATION A T.Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients[J].BMJ，2002，324（7329）：71.

[2]EIKELBOOM J W，HIRSH J，WEITZ J I，et al.Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction，stroke，or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events[J].Circulation，2002，105（14）：1650.

[3]李土明，鐘萍，吳瀅.補(bǔ)陽還五湯加減對(duì)急性腦梗死hs-CRP、IL-6及PCT影響的臨床研究——附30例臨床資料[J].江蘇中醫(yī)藥，2015，47（6）：34.

[4]李土明，吳瀅，徐麗英，等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)急性腦梗死患者血清白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18表達(dá)的影響[J].河北中醫(yī)，2016，38（9）：1353.

[5]中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996， 29（6）：379.

[6]ADAMS H P，BENDIXEN B H，KAPPELLE L J，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke，1993，24（1）：35.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：250.

[8]中醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：67.

[9]招遠(yuǎn)祺，彭玲玲，謝雁鳴，等.阿司匹林聯(lián)合燈盞細(xì)辛注射液對(duì)缺血性腦卒中患者血小板聚集率的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（6）：935.

[10]李晨，吳丹紅，徐恒仕，等.血栓彈力圖監(jiān)測下的阿司匹林抵抗對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].臨床內(nèi)科雜志，2013，30（9）：596.

[11]KRASOPOULOS G，BRISTER S J，BEATTIE W S，et al.Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2008，336（7637）：195.

[12]林錦培，傅曉東.阿司匹林抵抗及中藥增效和替代治療研究[J].上海醫(yī)藥，2011，32（8）：383.