清熱化濕透表法聯(lián)合常規(guī)療法治療登革熱早期48例臨床研究

鐘小蘭 沈 菲 譚麗娟 張成芳 廖小明

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣東廣州510800）

登革熱是通過(guò)伊蚊傳播登革熱病毒感染引起的急性傳染病，每年都在熱帶及亞熱帶地區(qū)引起局部暴發(fā)。自2014年廣東省發(fā)生了地方性登革熱暴發(fā)后，近幾年每年在廣東各地均有較多病例報(bào)道。2014年《登革熱診療指南（2014年第2版）》[1]（以下簡(jiǎn)稱《指南》）的西醫(yī)治療部分（非重癥）僅予以對(duì)癥處理，使患者自行渡過(guò)病毒血癥。我科自2014年以來(lái)在西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療登革熱數(shù)百例，獲得了較好的療效。本研究采用清熱化濕透表法聯(lián)合常規(guī)療法治療早期登革熱患者，觀察聯(lián)合治療對(duì)患者退熱時(shí)間、外周血細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年9月至2016年3月我院收治的登革熱患者88例，按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組。治療組48例：男19例，女29例，男女比例為1∶1.53；年齡24～52歲，平均年齡（42.35±9.27）歲；發(fā)熱病程2h～3d，平均病程（42.74±15.64）h；發(fā)熱48例，全身酸痛46例，腹部不適（包括腹瀉）32例，皮疹40例，淋巴結(jié)腫大7例，各種出血3例。對(duì)照組40例：男19例，女21例，男女比例為1∶1.11；年齡18～52歲，平均年齡（41.57±8.96）歲；發(fā)熱病程6h～2.5d，平均病程（39.26±19.28）h；發(fā)熱40例，全身酸痛30例，腹部不適（包括腹瀉）29例，皮疹33例，淋巴結(jié)腫大8例，各種出血4例。2組患者年齡、性別及病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究所有患者均滿足《指南》[1]關(guān)于登革熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有流行病學(xué)史（發(fā)病前15d內(nèi)到過(guò)登革熱流行區(qū)，或居住地有登革熱病例發(fā)生）；（2）急性起病，首發(fā)癥狀為發(fā)熱，可伴畏寒，24h內(nèi)體溫可達(dá)40℃，發(fā)熱時(shí)可伴頭痛，全身肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛，明顯乏力，并可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀；（3）有白細(xì)胞和（或）血小板減少者；（4）單份血清登革病毒特異性IgM抗體陽(yáng)性或血清檢測(cè)出NS1抗原或病毒核酸。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 按《指南》[1]辨證為衛(wèi)氣同?。壕驮\時(shí)癥狀為惡寒發(fā)熱，或不惡寒，頭痛身骨疼痛，咽部不適，臉部潮紅，疲乏，口微渴。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病情未達(dá)重癥；（2）符合中醫(yī)衛(wèi)氣同病證型標(biāo)準(zhǔn)；（3）能夠接受口服中藥制劑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有自身免疫性疾病、腫瘤及糖尿病等病史者；有精神疾病及不合作者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 按照《指南》[1]中的一般治療：（1）臥床休息，清淡飲食；（2）防蚊隔離至退熱及癥狀緩解；（3）監(jiān)測(cè)神志、生命體征、尿量、血小板、紅細(xì)胞比積（HCT）等。對(duì)癥處理：（1）退熱，以物理降溫為主；（2）補(bǔ)液，口服或靜脈補(bǔ)液；（3）嘔吐腹瀉予胃復(fù)安等對(duì)癥處理；（4）出血予靜脈使用止血敏，口服安絡(luò)血。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上基于清熱化濕透表法，予中藥新加香薷飲合柴葛解肌湯加減，藥物組成：葛根10g、金銀花15g、連翹10g、柴胡10g、黃芩10g、淡竹葉15g、香薷10g、白扁豆15g、甘草6g。每日1劑，早晚分服。

2組療程均為5d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) （1）觀察2組患者體溫恢復(fù)正常時(shí)間和疼痛消失時(shí)間（自入組治療開始至體溫恢復(fù)正常、疼痛消失的時(shí)間）；（2）檢測(cè)2組患者治療前后外周血白細(xì)胞、血小板含量；（3）使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組患者治療前后外周血CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞百分比。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者體溫恢復(fù)正常、疼痛消失時(shí)間比較 見表1。

表1 治療組與對(duì)照組體溫恢復(fù)正常、疼痛消失時(shí)間比較

3.3.2 2組患者治療前后外周血白細(xì)胞及血小板含量比較 見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后外周血白細(xì)胞及血小板含量比較

3.3.3 2組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群比較 2組患者治療前血清CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞百分比低于正常，CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞百分比高于正常，治療前后組間及組內(nèi)比較見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群比較

4 討論

登革熱的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全清楚，有病毒毒力學(xué)說(shuō)、抗體依賴性增強(qiáng)感染作用、交叉反應(yīng)性T細(xì)胞及細(xì)胞因子風(fēng)暴等假說(shuō)[2]，而針對(duì)本病的抗病毒藥物及疫苗研制仍處于實(shí)驗(yàn)階段?！兜歉餆嵩\療指南（2014年版）》中重點(diǎn)闡述了中醫(yī)中藥治療。登革熱屬于中醫(yī)“濕熱”范疇[3]，常見于夏、秋季。廣東地處嶺南，氣候濕氣重，導(dǎo)致濕熱體質(zhì)的人增多，外邪入侵，與內(nèi)濕熱相合，誘發(fā)病邪，應(yīng)是“外感溫病”一類，而非《內(nèi)經(jīng)》之“伏邪”溫病，此當(dāng)辨識(shí)。清代溫病學(xué)家薛雪在《溫?zé)峤?jīng)緯》中指出，“濕熱之證，陽(yáng)明必兼太陰者，太陰內(nèi)傷，濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱”?，F(xiàn)代醫(yī)家也多強(qiáng)調(diào)脾胃是濕熱證的中心。登革熱早期中醫(yī)辨證以衛(wèi)氣同病為主要證型，本研究采用清熱化濕透表法治療早期登革熱患者，方選新加香薷飲合柴葛解肌湯加減。新加香薷飲見于清·吳瑭《溫病條辨》，是祛暑解表、清熱化濕的代表方，其藥性偏涼，主治暑溫兼濕，雖亦惡寒無(wú)汗，但有口渴面赤的熱象。方中香薷發(fā)汗解表，祛暑化濕除滿；白扁豆、銀花、連翹辛涼透達(dá)，滌暑清熱。全方辛溫與辛涼相合，用之于暑?yuàn)A濕邪之癥。加入黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；葛根解肌清熱生津；柴胡疏導(dǎo)流暢氣機(jī)，有助郁熱外泄；淡竹葉淡滲利水，使?jié)駸嶂皬男”憬猓桓什菥徏敝雇?，調(diào)和諸藥。

我們知道單核細(xì)胞是外周血中快速激活的免疫細(xì)胞，是針對(duì)外來(lái)病原體炎癥反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，單核細(xì)胞激活可釋放各類炎性因子及激活T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞是檢測(cè)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，它除了反應(yīng)機(jī)體的細(xì)胞免疫能力，同時(shí)也參與B細(xì)胞的體液免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，登革熱患者確實(shí)出現(xiàn)了T細(xì)胞免疫的失衡狀態(tài)，這種免疫失衡與其發(fā)病機(jī)理的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞及細(xì)胞因子風(fēng)暴是吻合的，因?yàn)閱渭冇眉?xì)胞免疫功能并不能解釋登革熱患者會(huì)出現(xiàn)血細(xì)胞減少、肝功能及心肌酶等損傷等現(xiàn)象[4]。CD3+CD4+代表T輔助細(xì)胞，具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能，CD3+CD8+代表T細(xì)胞毒性細(xì)胞，具有殺傷靶細(xì)胞的功能。本研究顯示：治療后治療組與對(duì)照組CD3+CD4+T細(xì)胞比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組CD3+CD8+細(xì)胞仍明顯高于治療組，可能與其失衡的殺傷靶細(xì)胞功能有關(guān)，造成其在白細(xì)胞、血小板的恢復(fù)上不如治療組明顯。程濤等[5]、石亞玲等[6]、Fialho LG等[7]的研究也認(rèn)為登革熱可引起異常的免疫反應(yīng)，這種異常的免疫激活不僅不能有效清除病毒，反而導(dǎo)致各種致炎因子的過(guò)量釋放加重了全身的炎癥反應(yīng)，引起全身各系統(tǒng)功能受到攻擊，從而出現(xiàn)心、肝、腎等功能紊亂及骨髓抑制，控制這種異常的免疫是病情好轉(zhuǎn)的重要方向。Fialho LG同時(shí)研究了Norantea brasiliensis Choisy這種植物藥對(duì)恢復(fù)免疫的作用，而本研究的結(jié)果也顯示，在登革熱早期及時(shí)使用中醫(yī)中藥對(duì)于縮短患者發(fā)熱時(shí)間、疼痛消失時(shí)間以及白細(xì)胞、血小板的恢復(fù)方面較單純對(duì)癥治療是有優(yōu)勢(shì)的，這可能與其改善了患者的異常免疫有關(guān)，說(shuō)明了《指南》所載的中藥方劑對(duì)于登革熱早期治療、預(yù)防及減少發(fā)展成危重患者有積極防治意義，是臨床值得推廣的好方法。登革熱無(wú)優(yōu)選的西醫(yī)治療方案，積極推進(jìn)中醫(yī)治療是我們急需進(jìn)行的任務(wù)。本課題雖然發(fā)現(xiàn)了登革熱出現(xiàn)了異常免疫反應(yīng)，但其機(jī)制仍不清楚，而我們知道細(xì)胞的功能是從基因的表達(dá)開始的，下一步我們擬使用高通量轉(zhuǎn)錄技術(shù)，以期望獲得與該疾病相關(guān)的基因及其差異表達(dá)基因所對(duì)應(yīng)的蛋白成員之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，深入研究登革熱相關(guān)基因的調(diào)控機(jī)制，了解登革熱發(fā)病的分子機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).登革熱診療指南（2014年第2版）[J].傳染病信息，2014，27（5）：262.

[2]黃俊琪.登革熱發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（19）：3464.

[3]楊進(jìn).新編溫病學(xué)[M].北京：學(xué)苑出版社，2003：625.

[4]郭世俊，蔡海榮，黃永蓮，等.2014年廣州大學(xué)城登革熱的臨床特征分析[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（5）：796.

[5]程濤，李灼亮，伍偉玲，等.登革熱患者外周血CD4+、CD8+T細(xì)胞及IL-10的檢測(cè)分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（19）：2240.

[6]石亞玲，趙蓉，陳偉烈，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)登革熱患者T淋巴細(xì)胞研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（24）：3541.

[7]FIALHO L G，DA SILVA V P，REIS S R，et al.Antiviral and immunomodulatory effects of norantea brasiliensis choisy on dengue virus-2[J].Intervirology，2016，59（4）：217.