加減益經(jīng)湯改善卵巢功能減退腎虛肝郁證患者臨床癥狀與妊娠率

李麗美 陶莉莉 和秀魁 孫冬梅 陳玉興 陳小平 夏建紅

廣東省婦幼保健院1婦保科，3婦科（廣州 511400）；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科（廣州 510405）；4廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院（廣州 510095）

卵巢功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）即卵巢的儲(chǔ)備功能下降，即卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵泡的質(zhì)量下降，臨床表現(xiàn)為女性生育能力下降和（或）性激素缺乏引起的一系列癥狀。DOR是一種高度特異質(zhì)疾病，其發(fā)病隱匿，病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。DOR進(jìn)一步發(fā)展則形成早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）［1-2］。POI治療難度大，目前沒有有效地方法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)衰退的卵巢功能，西醫(yī)沒有明確有效的方法治療DOR，人工周期療法較常用，但DOR患者尚有月經(jīng)，考慮到激素的副作用，許多患者難以接受激素治療。臨床發(fā)現(xiàn)：DOR患者以腎虛肝郁證最多，加減益經(jīng)湯在改善腎虛肝郁證DOR患者臨床癥狀與提高妊娠率方面療效較好?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年3月至2015年3月期間在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診確診的DOR腎虛肝郁證患者75例。按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為中藥組（加減益經(jīng)湯組）38例與西藥組（人工周期組）37例，治療期間剔除不合格病例8例，共完成研究病例67例，其中中藥組33例，含不孕患者11例，西藥組34例，含不孕患者10例。最大年齡39歲，最小年齡21歲，平均年齡（31.31±4.85）歲。排除其他原因，僅因卵巢功能下降引起的不孕癥患者中藥組有11例，西藥組有10例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照于傳鑫主編《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》［3］。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥ 18歲，＜ 40歲的女性，連續(xù)2次（間隔1個(gè)月以上）月經(jīng)第2～4天血清基礎(chǔ)FSH（bFSH）升高，10 mIU/mL＜bFSH＜40 mIU/mL。因DOR引起的不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但排除由男方因素、輸卵管因素、生殖器官器質(zhì)性疾病、免疫因素等引起的不孕癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)無DOR的病名。參照普通高等教育“十一五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》［4］第2版教材中的月經(jīng)病的診斷、2002年中藥醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中的中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的臨床研究指導(dǎo)原則和2012年國家中醫(yī)藥管理局編寫的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］，擬定DOR腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

主癥：（1）月經(jīng)失調(diào)：月經(jīng)先期、月經(jīng)后期、月經(jīng)先后不定期、月經(jīng)過少、月經(jīng)過多等，月經(jīng)色淡黯、質(zhì)稀或暗紅，經(jīng)行不暢夾有血塊；（2）腰骶酸痛；（3）胸脅、乳房脹痛；（4）不孕、不育；次癥：（5）頭暈耳鳴；（6）性欲減退；（7）神疲乏力；（8）小腹脹痛；（9）脘悶不舒伴嘆息；舌脈：舌淡黯，苔薄白，兩尺脈沉弱或舌紅，苔薄白，脈弦或澀。

主癥符合（1）（2）（3）或（2）（3）（4）或（1）（2）（3）（4），同時(shí)具備次癥（5）（6）（7）（8）（9）中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可辨證為DOR腎虛肝郁證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18周歲或≥40周歲；（2）雙側(cè)或單側(cè)卵巢切除或放化療等引起DOR；（3）染色體核型異常；（4）先天或后天生殖器官器質(zhì)性疾病而致月經(jīng)失調(diào)；（5）對(duì)于沒有月經(jīng)癥狀，以不孕就診的患者，排除由男方因素、輸卵管因素、生殖器官器質(zhì)性疾病等除DOR外的其他因素引起的不孕；（6）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病，乳腺腫瘤；（7）3個(gè)月內(nèi)有服用雌孕激素、中藥與針灸治療史或閉經(jīng)病史；（8）對(duì)多種藥物過敏，或已知對(duì)本藥組成成分過敏者；（9）未按規(guī)定服藥或未能定時(shí)隨訪，無法判定療效或資料不全影響療效判定。

1.3 治療方法

1.3.1 中藥組治療方法 入組后第1個(gè)月經(jīng)周期月經(jīng)干凈第1天服用加減益經(jīng)方（由熟地20 g，菟絲子20 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，丹參15 g，黨參20 g，柴胡6 g等9味中藥組成），1劑/日，早晚分服，經(jīng)期停服，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程。臨床應(yīng)用隨癥加減，腎陽虛明顯加淫羊藿15 g、巴戟天15 g，腎陰虛明顯加枸杞子15 g、女貞子15 g，肝郁血瘀明顯者加郁金15 g、丹皮15 g，脾虛明顯者加山藥15 g、白術(shù)15 g、血虛明顯加制首烏15 g、黃精15 g。中藥煎煮方法：選用砂鍋，中藥先浸泡30 min，第1煎加水沒過飲片兩橫指（2 cm），武火煮開后文火煮60 min，第2煎加水沒過飲片即可，武火煮開后文火煮30 min，將2次藥汁兌勻，早晚8：00各服一半。

1.3.2 西藥組治療方法 西藥組患者于入組后第1個(gè)月經(jīng)周期第5天8：00服用戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂）2 mg，1次/d，月經(jīng)周期第16天加用地屈孕酮片（達(dá)芙通）10 mg，2次/d，早晚8：00口服，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程。（補(bǔ)佳樂：每片含戊酸雌二醇1 mg，由拜爾醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080036；地屈孕酮片：由Abbott Biologi?cals B.V。生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20110211。）

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后主要中醫(yī)癥狀積分、次要中醫(yī)癥狀積分、中醫(yī)癥狀總積分。中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，根據(jù)患者的臨床癥狀及程度進(jìn)行評(píng)分?；颊呷虢M后第1個(gè)月經(jīng)周期第2～5天與停藥后第1個(gè)月經(jīng)周期第2～5天采集患者臨床癥狀，如月經(jīng)情況與其他伴隨癥狀等。

1.5 兩組患者治療期間妊娠情況 記錄治療開始后半年內(nèi)兩組病例中僅因卵巢功能下降引起的不孕癥患者的妊娠情況（若第一次抽血檢測(cè)血β?HCG升高的時(shí)間在治療開始后的半年后內(nèi)則確診為妊娠）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 for windows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；均數(shù)比較前行方差齊性檢驗(yàn)；兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；自身前后對(duì)照采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后主要中醫(yī)癥狀積分比較 中藥組的主要癥狀治療后積分較治療前顯著降低（P＜0.01），而西藥組只有“月經(jīng)周期紊亂”、“月經(jīng)量的改變”、“月經(jīng)血質(zhì)的改變”治療后積分較治療前顯著降低（P＜0.01）。“月經(jīng)周期紊亂”這一癥狀治療后積分差值西藥組較中藥組升高（P＜0.05），其余主要癥狀積分差值中藥組較西藥組明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）。見表1。

表1 兩組病例治療前后主要中醫(yī)癥狀積分比較Tab.1 Main TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表1 兩組病例治療前后主要中醫(yī)癥狀積分比較Tab.1 Main TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每組病例治療前與治療后積分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；兩組病例治療前、治療后、治療前后差值積分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

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2.3 治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 兩組治療后中醫(yī)癥狀總積分較治療前顯著降低（P＜0.01）。中藥組的總積分差值較西藥組顯著降低（P＜0.01）。見表3。

2.4 妊娠率比較 中藥組的妊娠率與西藥組相比，無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組病例治療前后次要中醫(yī)癥狀積分比較Tab.2 Secondary TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表2 兩組病例治療前后次要中醫(yī)癥狀積分比較Tab.2 Secondary TCM symptom integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每組病例治療前與治療后積分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；兩組病例治療前、治療后、治療前后差值積分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

中醫(yī)次要癥候頭暈耳鳴性欲減退神疲乏力小腹脹痛脘悶不舒伴嘆息中藥組（n=33） 西藥組（n=34）治療前積分0.64±0.90 1.12±1.08 0.58±0.71 0.39±0.50 1.61±1.37治療后積分0.24± 0.56★★0.55± 0.67★★0.15± 0.36★★0.12± 0.33★★0.61± 0.50★★△積分0.39±0.50 0.58±0.61 0.42±0.50 0.27±0.45 1.00±0.90治療前積分0.68±0.98 1.06±1.07 0.41±0.70 0.35±0.49 1.29±1.36治療后積分0.50±0.71 0.91±0.90★0.32±0.53 0.29±0.46 0.91± 0.89★★△積分0.18±0.39▲0.15±0.40▲0.09±0.29▲0.06±0.24▲0.38 ± 0.49▲▲

表3 兩組病例治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較Tab.3 TCM symptoms total integral comparison before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組病例治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較Tab.3 TCM symptoms total integral comparison before and after treatment in two groups ±s

注：每組病例治療前與治療后積分相比，★P＜0.05，★★P＜0.01；兩組病例治療前、治療后、治療前后差值積分相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

組別中藥組西藥組t值P值例數(shù)33 34治療前總積分22.52±14.81 20.56±14.53 0.546 0.587治療后總積分9.03± 9.05★★13.65± 10.51★★-1.924 0.059△總積分13.48±7.13 6.91± 4.58▲▲4.473 0.000 t值10.86 8.80 P值0.000 0.000

3 討論

卵巢功能衰竭是一個(gè)逐漸進(jìn)展性的疾病。DOR 若得不到及時(shí)診治，則發(fā)展為 POI［1，7］或卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），導(dǎo)致卵巢功能不能逆轉(zhuǎn)，直至衰竭。

目前西醫(yī)尚未發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)或減慢卵巢衰退過程的藥物。多通過補(bǔ)充激素來恢復(fù)正常的月經(jīng)。人工周期療法模擬人體正常生理周期，通過外源性的激素直接作用于靶器官，促進(jìn)卵泡生長、成熟及排出，調(diào)整月經(jīng)周期，進(jìn)而又通過反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)HPO軸功能，調(diào)理生殖內(nèi)分泌［8］，其恢復(fù)月經(jīng)周期準(zhǔn)確。本研究證實(shí)，人工周期療法較加減益經(jīng)湯在改善月經(jīng)周期方面療效好，但在改善其他臨床癥狀方面不如加減益經(jīng)湯，如：“月經(jīng)量的改變”、“月經(jīng)血質(zhì)的改變”、“腰骶酸痛”、“胸脅、乳房脹痛”、“頭暈耳鳴”、“性欲減退”、“神疲乏力”、“小腹脹痛”、“脘悶不舒伴嘆息”，對(duì)“腰骶酸痛”、“胸脅、乳房脹痛”無改善作用。這可能是因?yàn)橹形麽t(yī)診治疾病的思路完全不同。激素補(bǔ)充治療能快速補(bǔ)充人體內(nèi)缺少的雌孕激素，但不能綜合調(diào)理患者的各項(xiàng)臨床癥狀，只對(duì)因激素減少引起的相關(guān)癥狀效果較明顯。人工周期療法長期應(yīng)用時(shí)存在一定副作用，主要是增加了乳腺癌、子宮內(nèi)膜增生甚至癌變等疾病的發(fā)病危險(xiǎn)［6］。且停藥后病情反復(fù)，療效不持久，許多患者難以接受。DOR的患者有些無癥狀，或僅有月經(jīng)失調(diào)，月經(jīng)尚有來潮，這也使得許多患者不愿意接受激素治療。

2014年國外一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)：黃體期添加2 mg戊酸雌二醇可明顯增加DOR患者的生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率［9］，說明激素補(bǔ)充在增加妊娠率方面或許是有效的，但文獻(xiàn)報(bào)道不一。妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，需要各個(gè)器官功能正常，且協(xié)調(diào)一致。在提高妊娠率方面，本研究證實(shí)，加減益經(jīng)湯組較人工周期組妊娠高，但因?yàn)橛^察時(shí)間短，病例數(shù)不夠，尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

《傅青主女科·年未老經(jīng)水?dāng)唷分赋觯骸坝心晡粗疗咂叨?jīng)水先斷者，人以為血枯經(jīng)閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎！”提出心肝脾氣郁與DOR、POI的發(fā)病密切相關(guān)，并采用益經(jīng)湯治療。臨床實(shí)踐證實(shí)：中醫(yī)藥在調(diào)經(jīng)、促孕、安胎方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近些年臨床研究發(fā)現(xiàn)：中醫(yī)藥治療DOR、POI療效較好。許小鳳教授［10］治療DOR以補(bǔ)腎活血為治療大法，同時(shí)結(jié)合補(bǔ)腎調(diào)周理論，進(jìn)行月經(jīng)周期分段論治，療效較好。吳克明教授［11］治療POF，從腎肝脾入手，創(chuàng)制了新加蓯蓉菟絲子丸以補(bǔ)養(yǎng)肝腎，疏肝健脾，養(yǎng)血活血。近來研究發(fā)現(xiàn)芬嗎通聯(lián)合具有滋養(yǎng)腎氣，補(bǔ)血滋陰，清熱燥濕，利濕安神作用的坤泰膠囊，可提高卵巢功能下降患者卵巢儲(chǔ)備功能，改善IVF結(jié)局［12］。

加減益經(jīng)湯由益經(jīng)湯原方去白術(shù)、山藥、生棗仁、丹皮，加丹參、菟絲子，易人參為黨參組成。其配伍合理、簡潔，腎、脾、肝三臟同調(diào)，具有補(bǔ)腎疏肝、健脾活血之功，兼顧清養(yǎng)心肺，全方重在培本，輕疏泄，補(bǔ)而不膩，疏不耗正，遣方用藥靜中寓動(dòng)，補(bǔ)中有散，“妙在補(bǔ)以通之，散以開之耳”。加減益經(jīng)湯可明顯改善腎虛肝郁證DOR患者的臨床癥狀，提高妊娠率，值得臨床推廣應(yīng)用。

本次研究因研究病例數(shù)目較少，觀察時(shí)間短，缺乏說服力。今后研究需加大樣本量，延長觀察時(shí)間，以增加說服力。另外，若能將加減益經(jīng)湯做成中成藥，則可解決中藥湯劑服藥不方便的問題，是將來可改進(jìn)的地方。

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