崔曉燕 付振強(qiáng) 王夢(mèng)涵 張博愛，2

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科（鄭州 450052）；2河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室（鄭州 450052）

自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸或神經(jīng)元胞膜及膜內(nèi)蛋白的自身抗體而導(dǎo)致的疾?。?］，抗γ-氨基丁酸（γ?aminobutyric acid，GABA）B型受體腦炎（抗GABAB受體腦炎）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種 AE，由 LANCASTER 等［2］首先報(bào)道，主要表現(xiàn)為癲癇，伴記憶障礙、意識(shí)行為紊亂。該病在國內(nèi)的報(bào)道較少，其臨床癥狀較重，且易復(fù)發(fā)，但對(duì)糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白沖擊治療反應(yīng)良好，早期應(yīng)用對(duì)預(yù)后十分重要［3］。本研究通過分析7例診斷為抗GABAB受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、生化特點(diǎn)、影像特征及轉(zhuǎn)歸，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月至2016年12月本院收治的AE患者，篩選其中符合最新AE確診及很可能診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且腦脊液和（或）血清抗GABA抗體陽性的病例共7例，其中男5例，女2例，年齡59～73歲，平均（64.7±1.6）歲。

1.2 方法 回顧性分析7例診斷為抗GABAB受體腦炎患者臨床表現(xiàn)、生化特點(diǎn)、影像學(xué)特征、治療與轉(zhuǎn)歸。生化檢查主要包括腦脊液和血清生化檢驗(yàn)；影像學(xué)檢查包括頭顱MRI、胸部CT等；病理檢查為肺組織活檢。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 7例患者中3例急性起病，4例亞急性起??；4例有前驅(qū)感染史，其中上呼吸道感染3例，腹瀉1例；首發(fā)癥狀4例癲癇，1例認(rèn)知功能減退，2例精神異常。7例患者主要表現(xiàn)均為癲癇，5例出現(xiàn)精神異常，2例有認(rèn)知功能減退，5例病程中出現(xiàn)意識(shí)障礙。1例經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為小細(xì)胞肺癌，1例經(jīng)全身PET?CT考慮肺癌，4例增強(qiáng)CT示肺部占位，疑診肺癌。

2.2 生化特點(diǎn) 6例患者腦脊液及血清抗GABARB抗體IgG均為陽性，1例腦脊液抗GABARB抗體陽性，血清抗體未檢測(cè)；6例均有腦脊液白細(xì)胞數(shù)目增高，淋巴細(xì)胞比率升高，2例蛋白升高，3例患者腦脊液免疫球蛋白IgG增高。

2.3 影像學(xué)與組織病理學(xué)檢查 7例患者均行腦MRI、胸部CT、腹部及泌尿系統(tǒng)彩超等檢查。4例患者腦MRI發(fā)現(xiàn)異常改變，釓噴酸葡胺增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化，病灶累及海馬（圖1）、額葉、顳葉、枕葉、島葉，2例為非特異性改變，胸部CT檢查5例發(fā)現(xiàn)右肺占位，1例經(jīng)全身PET?CT檢查考慮肺癌，2例纖維支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)新生物，其中1例病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，另一例家屬拒行活檢，疑診肺癌。7例患者腹部及泌尿系統(tǒng)彩超未見異常。3例患者腦電圖有輕度至中度彌散異常。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 6例患者給予激素和（或）丙種球蛋白沖擊治療。激素治療具體為靜脈滴注甲潑尼龍首次劑量480 mg/d，每5天劑量減半，至改口服潑尼松片40 mg/d，或靜脈滴注甲潑尼龍1 000 mg/d，每5天劑量減半，至改口服潑尼松60 mg/d。丙種球蛋白使用方案為0.4g/（kg.d），5 d為1個(gè)療程。對(duì)癥治療包括：抗癲癇、維持水電解質(zhì)平衡等。1例確診后，給予激素沖擊治療，患者計(jì)算力恢復(fù)，記憶力較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊及血清抗GABARB抗體陰性，腦MRI海馬異常信號(hào)消失；1例經(jīng)增強(qiáng)CT檢查考慮中心性肺癌后給予了4次化療，病情好轉(zhuǎn)，癲癇控制。1例由于經(jīng)濟(jì)原因，治療上僅給予對(duì)癥處理，病情未見好轉(zhuǎn)。

圖1 抗GABAB受體腦炎MRI特點(diǎn)Fig.1 MRI characteristics of anti?GABAB receptor encephalitis

3 討論

目前報(bào)道的抗GABA受體腦炎有2種亞型，抗GABARA受體腦炎和抗GABARB受體腦炎，以后者報(bào)道的居多［5-6］。GABARB是一種G蛋白偶聯(lián)的代謝型受體受體，屬于抑制性突觸蛋白，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和維持突觸穩(wěn)定性具有重要作用，表達(dá)于突觸前及突出后部分，在大腦新皮層及海馬均有分布，在黑質(zhì)、蒼白球、外側(cè)杏仁核等處密度較大［7］。早期研究發(fā)現(xiàn)GABAB1基因敲除小鼠可表現(xiàn)為癲癇、記憶力損害［8］，亦有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層及杏仁基底外側(cè)核GABA能遞質(zhì)的降低可導(dǎo)致大鼠社會(huì)功能減退［9］，這從理論上解釋了抗GABA受體腦炎患者表現(xiàn)為癲癇、精神障礙、認(rèn)知功能降低。新近研究發(fā)現(xiàn)除了細(xì)胞源性自身抗體的致病作用外，CD8+的T細(xì)胞在GABA腦炎發(fā)病中起一定作用［10］。

本次回顧性分析的7例抗GABAB受體腦炎，急性或亞急性起病，均以癲癇為主要表現(xiàn)，或出現(xiàn)精神異常，意識(shí)障礙，認(rèn)知功能減退。事實(shí)上，目前僅見1例表現(xiàn)為眩暈伴惡心、嘔吐等腦干腦炎的抗GABAB受體腦炎的報(bào)道［13］。盡管GABAB受體是神經(jīng)元抗原，但它們與腫瘤有一定相關(guān)性，約50%的抗GABAB受體腦炎患者合并有小細(xì)胞肺癌或其他肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［2，11-12］。本次分析的7例患者4例CT發(fā)現(xiàn)肺部占位，1例經(jīng)肺組織活檢確診為小細(xì)胞肺癌，1例經(jīng)PET?CT檢查考慮肺癌。對(duì)疑診AE的患者及時(shí)進(jìn)行腫瘤篩查是非常重要的，患者神經(jīng)癥狀剛出現(xiàn)時(shí)，腫瘤可能很小，因此應(yīng)注意在病程及隨診中復(fù)查［14］。7例患者腦脊液糖和氯化物均正常，2例蛋白增高，6例白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，全部患者淋巴細(xì)胞比率均增高，為腦炎的一般生化表現(xiàn)；3例患者腦脊液免疫球蛋白IgG增高，有研究表明抗GABAB受體腦炎患者腦脊液中CD19+B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等絕對(duì)數(shù)值增高［10］。6例患者腦脊液抗GABAB抗體均陽性，未見合并其他抗體，但既往有報(bào)道發(fā)現(xiàn)部分患者可合并抗 GAD65 抗體陽性［2，12］。2 例患者腦MRI表現(xiàn)為對(duì)稱或不對(duì)稱的海馬信號(hào)異常，表現(xiàn)為片狀稍長T1稍長T2信號(hào)，但經(jīng)免疫沖擊治療后，異常信號(hào)消失。腦MRI表現(xiàn)正常的患者，不能排除該病，OHTA 等［15］對(duì)1例腦MRI正常的抗GABA受體腦炎患者進(jìn)行123I?IMP SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉以及海馬、小腦等GABAB受體密度較大部位呈現(xiàn)低灌注。7例患者治療上均給予抗癲癇等對(duì)癥處理，5例給予激素和（或）免疫球蛋白沖擊治療的患者臨床上有明顯的好轉(zhuǎn)。其中1例經(jīng)免疫沖擊治療后，復(fù)查腦脊液及血清抗GABAB1抗體陰性，腦MRI異常信號(hào)消失。LANCASTER［16］指出檢測(cè)出自身免疫性抗體后，應(yīng)給予包括免疫球蛋白、血漿置換、激素等一線治療，如果患者仍有明顯的癥狀，可采用包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等的免疫抑制治療，對(duì)合并腫瘤的患者，腫瘤的治療對(duì)患者的預(yù)后是有益。但本次我院收治的7例患者考慮經(jīng)濟(jì)原因，僅給予了免疫球蛋白和（或）激素沖擊治療；1例確診為小細(xì)胞肺癌患者因嚴(yán)重肺部感染，暫緩化療。

抗GABAB受體腦炎臨床上罕見，主要表現(xiàn)為癲癇，對(duì)一般抗癲癇治療反應(yīng)較差，對(duì)激素及免疫球蛋白沖擊治療反應(yīng)較好。因此對(duì)臨床上表現(xiàn)為癲癇、認(rèn)知障礙、精神異常，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗炎、抗病毒治療反應(yīng)較差的患者應(yīng)考慮抗GABAB受體腦炎，并檢測(cè)腦脊液及血清抗體。本研究為回顧性分析，病例數(shù)僅7例，是其局限性所在。

參考文獻(xiàn)

［1］譚玉群，鐘水生，王展航，等.抗N?甲基?D?天冬氨酸受體腦炎17例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（3）：514?515.

［2］LANCASTER E，LAI M，PENG X，et al.Antibodies to the GABA（B）recep?tor in limbic encephalitis with sei?zures：case series and characterisation of the antigen［J］.Lancet Neurol，2010，9（1）：67?76.

［3］張雋，張陣，樊春秋，等.抗γ?氨基丁酸B受體腦炎患者的臨床特征分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2016，49（6）：439?444.

［4］GRAUS F，TITULAER M J，BALU R，et al.A clinical approach to diagno?sis of autoimmune encephalitis［J］.Lancet Neurol，2016，15（4）：391?404.

［5］LANCASTER E.Paraneoplastic disor?ders［J］.Continuum（Minneap Minn），2015，21（2）：452?475.

［6］PETIT?PEDROL M，ARMANGUE T，PENG X，et al.Encephalitis with re?fractory seizures， status epilepticus，and antibodies to the GABAA recep?tor：a case series，characterisation of the antigen，and analysis of the effects of antibodies ［J］.Lancet Neurol，2014，13（3）：276?286.

［7］梁臣，陳忠.γ?氨基丁酸及其受體功能的研究與應(yīng)用現(xiàn)狀［J］.動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015（4）：108?112.

［8］SCHULER V，LUSCHER C，BLAN?CHET C，et al.Epilepsy，hyperalge?sia，impaired memory，and loss of pre?and postsynaptic GABA（B）respons?es in mice lacking GABA（B（1））［J］.Neuron，2001，31（1）：47?58.

［9］ PAINE T A， SWEDLOW N，SWETSCHINSKI L.Decreasing GABA function within the medial prefrontal cortex or basolateral amygdala decreas?es sociability［J］.Behav Brain Res，2017，317：542?552.

［10］ GOLOMBECK K S，BONTE K，MO?NIG C，et al.Evidence of a pathogenic role for CD8（+）T cells in anti?GAB?AB receptor limbic encephalitis［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2016，3（3）：e232.

［11］ QIAO S，ZHANG Y X，ZHANG B J，et al.Clinical，imaging，and follow?up observations of patients with anti?GAB?AB receptor encephalitis［J］.Int J Neu?rosci，2017，127（5）：379?385.

［12］ HOFTBERGER R，TITULAER M J，SABATER L，et al.Encephalitis and GABAB receptor antibodies：novel findings in a new case series of 20 pa?tients［J］.Neurology，2013，81（17）：1500?1506.

［13］ MUNDIYANAPURATH S， JARIUS S，PROBST C，et al.GABA?B?recep?tor antibodies in paraneoplastic brain?stem encephalitis［J］.J Neuroimmu?nol，2013，259（1?2）：88?91.

［14］ LANCASTER E.The diagnosis and treatment of autoimmune encephalitis［J］.J Clin Neurol，2016，12（1）：1?13.

［15］ OHTA K，SEKI M，DALMAU J，et al.Perfusion IMP?SPECT shows revers?ible abnormalities in GABA（B）recep?tor antibody associated encephalitis with normal MRI［J］.Brain Behav，2011，1（2）：70?72.

［16］ LANCASTER E.The Diagnosis and treatment of autoimmune encephalitis［J］.J Clin Neurol，2016，12（1）：1?13.