鄒 勇 ，殷子斐 ，程彬彬 ，凌昌全 △

1第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200433；2伊寧縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二科

原發(fā)性肝癌在最常見的癌癥相關(guān)死亡原因中排第二位，也是全世界排名第六的最常見的癌癥，肝癌的發(fā)病率在地理區(qū)域之間呈現(xiàn)明顯差異，在亞洲和非洲尤其高，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的問題［1］。目前，肝癌的預(yù)防手段主要包括控制HBV、HCV感染，減少酒精消耗和吸煙，以及控制肥胖和糖尿病的流行［2］。此外，近年來的研究［3-5］發(fā)現(xiàn)，飲食習(xí)慣和營養(yǎng)因素在肝癌的預(yù)防中展現(xiàn)出較好前景，研究者發(fā)現(xiàn)一些日常的飲食在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用，而且適量的咖啡、綠茶和可可攝入可能會對防治肝癌帶來有益影響。它們被譽(yù)為世界三大飲品，歷史悠久，與人們的生活息息相關(guān)，咖啡、綠茶、可可與肝癌的關(guān)系越來越受到醫(yī)療界的關(guān)注［6］，現(xiàn)概述如下：

1 咖啡與肝癌

自2002年首次報道咖啡對肝癌有保護(hù)作用以來［7］，已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)表明增加咖啡攝入可預(yù)防肝癌，見表1。

表1 咖啡消費(fèi)與肝癌風(fēng)險特點(diǎn)

Yu等［15］關(guān)于隊列研究的薈萃分析證實(shí)咖啡攝取和肝癌之間存在顯著負(fù)相關(guān)。2013年發(fā)表的兩項獨(dú)立薈萃分析表明，在歐洲和亞洲，高咖啡飲用者的肝癌風(fēng)險較沒有/幾乎沒有咖啡飲用者低50%［16］，飲用咖啡者較不飲用咖啡的人肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險降低了 40%［3］。此外，一些研究［17］還顯示咖啡消費(fèi)與肝硬化成反比?？Х葘Ω伟┑挠欣绊懣赡茉谟谄鋵Ω斡不挠幸娼閷?dǎo)作用，提示存在一個連續(xù)的臨床和流行病學(xué)證據(jù)，咖啡在肝硬化到肝癌過程中存在有利影響［18］。因此，在流行病學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，目前可得出這樣的結(jié)論：咖啡攝入能夠降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險。

咖啡中含有多種對健康有利的生物活性化合物，主要包括酚類化合物(如：綠原酸、咖啡因、阿魏酸和香豆酸等)，黑色素和二萜類化合物(如：咖啡醇和咖啡豆醇)；綠原酸和其他來自咖啡豆的抗氧化物質(zhì)已被證明對肝癌的發(fā)生具有抑制作用，咖啡醇和咖啡豆醇對黃曲霉毒素B1誘導(dǎo)的大鼠和人類基因毒性有潛在抗癌作用［19］?？Х瘸煞诌€能改變外源性物質(zhì)的代謝，誘導(dǎo)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和抑制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶［7］。近年來，對咖啡抑制肝癌的分子機(jī)制進(jìn)行了廣泛探討。細(xì)胞實(shí)驗表明，咖啡因可通過細(xì)胞周期阻滯抑制肝癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/表皮生長因子受體信號通路被咖啡的主要成分激活，這可能與抑制部分肝癌細(xì)胞的生長及增加某些化療藥物的敏感性相關(guān)［20］?？Х纫蛟趧游矬w內(nèi)能夠保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)；咖啡因還可顯著降低硫代乙酰胺誘導(dǎo)的大鼠丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、氧化型谷胱甘肽和轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白表達(dá)［21］。Moreno等［22］的動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，大鼠飲用咖啡可減輕四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化，改善肝功能。

鑒于世界各地咖啡釀造和制備方法、飲用習(xí)慣的差別，還需要大量多中心、不同層次的前瞻性隊列研究證實(shí)咖啡對肝癌發(fā)生發(fā)展的作用。

2 綠茶與肝癌

綠茶起源于中國和印度，現(xiàn)已是世界上最受歡迎的飲品之一［23］。綠茶通過高溫蒸煮或油炸新鮮茶葉而成，使得茶組分的氧化程度最低。綠茶的主要消費(fèi)群體在亞洲，在我國喝綠茶已形成了一種文化［4］。在過去10余年中進(jìn)行了很多關(guān)于綠茶消費(fèi)與肝癌風(fēng)險關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)研究，見表2。

表2 綠茶消費(fèi)與肝癌風(fēng)險特點(diǎn)

Yang等［28］研究表明綠茶有效成分與5-氟尿嘧啶的組合在化療耐藥性細(xì)胞中表現(xiàn)出協(xié)同作用，可能對治療晚期肝癌有益。Shimizu等［29］指出綠茶兒茶素(green tea catechin，GTC)可改善代謝異常并預(yù)防肝癌癌前病變的發(fā)展。Liang等［30］研究發(fā)現(xiàn)，GTC可增強(qiáng)多柔比星的細(xì)胞毒作用，增加耐藥肝癌細(xì)胞對多柔比星的敏感性。1項體外實(shí)驗［31］證實(shí)綠茶多酚能抑制多種人肝癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制多數(shù)肝癌細(xì)胞系的生長。綠茶含有大量的多酚抗氧化劑，可提供對機(jī)體的保護(hù)作用［23］。其中沒食子兒茶素、沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)是最豐富的多酚，占GTC的50%～60%，是綠茶的活性成分之一［32］。有研究［23］證實(shí)EGCG可抑制酶活性和信號傳導(dǎo)通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抑制細(xì)胞侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移的作用，它也可減少人體自由基，抑制過氧化物，EGCG還能減少誘發(fā)DNA損傷的活性氧。其抗癌機(jī)制可能與抑制促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白一1(AP-1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄作用以及抑制生長因子介導(dǎo)的信號等有關(guān)［33］。除大部分對肝癌的有利影響外，還有一些不同結(jié)果引起了學(xué)者的高度關(guān)注，1項研究［34］表明高綠茶攝入量可能與肝癌的低風(fēng)險相關(guān)，但健康人每天飲用2～3杯綠茶可能沒有肝毒性的高風(fēng)險，在小鼠試驗中，高劑量EGCG(相當(dāng)于人每天飲用10杯綠茶以上)才會產(chǎn)生肝毒性。

基于目前的研究，綠茶對肝癌風(fēng)險的影響未來還需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究去證實(shí)，不同地區(qū)人群生活方式和文化差異也應(yīng)考慮在內(nèi)，提示綠茶作為人類肝癌預(yù)防劑的作用以及可能從喝綠茶中獲益的特定人群，尚需進(jìn)一步研究。

3 可可與肝癌

可可作為世界三大飲料之一，其起源可追溯到3 000多年前的亞馬遜，可可在十六世紀(jì)引入到歐洲，之后很長一段時間里被當(dāng)成一種藥物使用，隨著科技發(fā)展和人類認(rèn)識的提高，可可曾被人們認(rèn)為是不健康的食品，并指出它與痤瘡、齲齒、肥胖、高血壓、糖尿病等疾病相關(guān)［35］。但是，2005年在瑞士舉行了一次關(guān)于“可可健康潛力”的會議，通過科學(xué)家和醫(yī)學(xué)專家聚集在一起討論后，文獻(xiàn)中陸續(xù)出現(xiàn)了許多關(guān)于可可對疾病預(yù)防價值的研究，尋找到了可可對身體健康有益的可能證據(jù)［36］。

近年來，一些研究［37］表明可可對預(yù)防結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌等有益?？煽啥箽ぬ崛∥飳epG2人肝癌細(xì)胞和SNU1人胃癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可可豆殼的多酚提取物還可通過間隙連接細(xì)胞間通訊上調(diào)，發(fā)揮預(yù)防癌癥的作用［5］。Bauer等［38］研究表明可可豆提取物以時間依賴性和劑量依賴性方式抑制A549人肺癌細(xì)胞增殖，增加肺癌細(xì)胞凋亡，有助于預(yù)防癌癥的發(fā)展?？煽墒且环N復(fù)雜的植物，由300多種不同的成分組成，其主要成分包括：可可脂、可可堿、咖啡因、多酚和礦物質(zhì)等［39］，其中多酚中的黃酮類化合物在咖啡和茶中也存在。黃酮類化合物抗癌性質(zhì)已經(jīng)被研究多年，根據(jù)報道，類黃酮化合物不僅對肝臟有保護(hù)作用，還對癌細(xì)胞成長的關(guān)鍵酶有抑制作用［40］?？煽煞劭寡滋匦泽w現(xiàn)在抑制炎癥介導(dǎo)前列腺素E2,TNF-α以及其他相關(guān)途徑；可可多酚也可能影響內(nèi)皮細(xì)胞生長，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在降低癌癥惡性發(fā)展方面有重要意義。

目前，可可確切的抗癌機(jī)制尚不清楚，關(guān)于其對肝癌的影響只有少量體外研究，需要進(jìn)一步的臨床前和臨床試驗來探究，還要有大量的流行病學(xué)證據(jù)與干預(yù)研究，以充分評估可可在肝癌治療和預(yù)防方面的潛力。

4 結(jié)語

肝癌是嚴(yán)重威脅我國居民健康的惡性腫瘤之一，它發(fā)病的相關(guān)因素錯綜復(fù)雜。HBV和HCV感染是全世界肝癌的主要原因，其他相關(guān)風(fēng)險因素有酒精和酒精相關(guān)的肝硬化、煙草、肥胖和糖尿病，以及在一些發(fā)展中國家糧食黃曲霉毒素的污染，口服避孕藥及不規(guī)范口服藥物也與肝癌風(fēng)險相關(guān)。飲食因素是眾多影響因素之一，本文分析的世界三大飲料在生活中經(jīng)常飲用，在肝癌的發(fā)病和預(yù)防中具有一定作用。期望今后能從更廣、更深的角度對三大飲料與肝癌的關(guān)系進(jìn)行探討，為采取合理的膳食措施、防治肝癌、降低肝癌發(fā)病率以及促進(jìn)肝癌患者的康復(fù)提供一定的理論依據(jù)。生活方式對癌癥的預(yù)防影響值得進(jìn)一步推廣和重視，肝癌是一種與生活方式有緊密聯(lián)系的癌癥，一杯飲料，不僅能帶來良好的口感，還能帶來健康的體魄，是醫(yī)學(xué)乃至全人類的福音。

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