吳 柳， 陳 蓓， 張 潔， 孫 琳， 孟 俊

近30年來，克雷伯菌屬已逐漸成為亞洲地區(qū)細(xì)菌性肝膿腫的主要病原體。近年研究發(fā)現(xiàn)引起肝膿腫的是一種高毒力/高黏液表型肺炎克雷伯菌（hypervirulent/hypermucoviscousK. pneumoniae，hvKP），可引起侵襲綜合征，包括眼內(nèi)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、壞死性筋膜炎等[1-3]，引起前列腺膿腫的少有報道[4-6]。而前列腺膿腫的主要致病菌為大腸埃希菌[7]。本文報道1例肺炎克雷伯菌引起肝膿腫并發(fā)肺膿腫、前列腺膿腫的病例，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者男，49歲。因“乏力納差發(fā)熱10 d伴神志不清1 d”于2016年4月6日入院?；颊哂?016年3月27日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，當(dāng)時測體溫最高 38.9℃，患者自行服用退熱藥物3 d后熱退，但出現(xiàn)乏力納差不適癥狀，當(dāng)時無胸悶、氣喘、惡心、嘔吐癥狀，無明顯腹脹、腹痛、腹瀉，無咳嗽、咯痰，無尿頻、尿急、尿痛，患者于2016年4月5日再次出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱癥狀，體溫最高達(dá)39℃，并出現(xiàn)神志不清，嘔吐胃內(nèi)容物1次，遂來我院就診。檢查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù) 18.8×109/ L、中性粒細(xì)胞比例0.85， C反應(yīng)蛋白 113 mg/L。心肌梗死三項指標(biāo)、肝功能基本正常。腎功能：尿素氮 9 mmol/L、尿酸547 μmol/ L。電解質(zhì)：血清鉀 5.7 mmol/L。血糖25.1 mmol/L。血氣分析：pH 6.97，PO216.3 kPa，PCO21.6 kPa。上腹部CT平掃見肝多發(fā)低密度影，（患者呼吸偽影明顯）請隨訪；右肺下葉小結(jié)節(jié)影。予頭孢唑肟、左氧氟沙星抗感染、胰島素糾正血糖及對癥治療后，患者神志轉(zhuǎn)清，但仍有發(fā)熱癥狀。2016年4月6日復(fù)查尿液：酮體+++，隱血+++，白細(xì)胞+，紅細(xì)胞+++。血氣分析：pH 7.39，PO220.5 kPa，PCO23.3 kPa，SaO299%。為求進(jìn)一步診治，收治入院?；颊呒韧小?型糖尿病”數(shù)年，平時長期服用格列奇特控制，近1周自行停藥。否認(rèn)有肝炎、結(jié)核等傳染病史，重大手術(shù)外傷史，輸血史及藥物過敏史，家族性遺傳性病史。臨床檢查：體溫 38.4 ℃，脈搏105 次 /min，呼吸 22 次/min，血壓 116/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身皮膚無黃染；淺表淋巴結(jié)無腫大；兩肺可及少量濕啰音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛。

入院診斷：敗血癥（臨床診斷），糖尿病酮癥酸中毒。予以美羅培南0.5 g/8 h抗感染，用胰島素控制血糖；同時完善檢查（4月7日）血培養(yǎng)陰性。血常規(guī)：白細(xì)胞 10.6×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.83，C反應(yīng)蛋白 153.9 mg/L，糖化血紅蛋白15.1%。肝功能：白蛋白 23 g/ L。電解質(zhì)：血清鉀 3.4 mmol/L。甲狀腺功能：T30.57 nmol/ L，T422.3 nmol/L，游離T31.24 pmol/ L，游離T47.12 pmol/L。尿糖+++，4月8日上腹部CT增強(qiáng)（圖1A）：肝內(nèi)多發(fā)低密度影，少量腹腔積液。胃竇壁增厚，建議胃鏡。盆腔CT增強(qiáng)（圖1B）：前列腺膿腫待排，結(jié)合病史。胸部CT平掃（圖1C）：兩肺散發(fā)炎癥及炎性結(jié)節(jié)考慮，建議抗炎治療后復(fù)查。

補(bǔ)充診斷為：①肺炎；②前列腺膿腫；③甲狀腺功能減退；④肝膿腫。予以口服補(bǔ)充甲狀腺素片，肺部影像學(xué)所示不能排除金黃色葡萄球菌感染，4月8日加用萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染，患者體溫下降。

4月11日超聲：前列腺內(nèi)混合性腫塊（考慮膿腫可能）。經(jīng)直腸前列腺：前列腺形態(tài)增大，前列腺回聲增粗、分布不均勻，移行區(qū)可見多個等回聲，內(nèi)外腺之間見多個直徑約3 mm強(qiáng)回聲，右側(cè)葉見混合性回聲區(qū)，范圍約26 mm×22 mm，左側(cè)葉見混合性回聲區(qū)，范圍約18 mm×14 mm，邊界清，彩色多普勒超聲（CDFI）周邊見短棒狀血流。行超聲定位下前列腺膿腫穿刺術(shù)。4月16日前列腺膿腫穿刺液培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌肺炎亞種。藥敏試驗：替加環(huán)素、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星、亞胺培南、厄他培南、氨曲南、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢替坦、頭孢唑林、哌拉西林-他唑巴坦、氨芐西林-舒巴坦均敏感，呋喃妥因中介，氨芐西林耐藥，超廣譜β內(nèi)酰胺酶陰性。根據(jù)藥敏結(jié)果，停用萬古霉素，繼續(xù)美羅培南抗感染治療。

治療后患者體溫下降，4月15日復(fù)查胸部CT平掃見兩肺多發(fā)團(tuán)片狀、結(jié)節(jié)樣實變影，空洞形成（圖1D），考慮敗血癥多發(fā)肺膿腫可能，請結(jié)合臨床病史。兩側(cè)胸腔少量積液。補(bǔ)充診斷肺膿腫。患者多處膿腫，雖然血培養(yǎng)陰性，臨床考慮敗血癥診斷成立。繼續(xù)抗感染治療，患者體溫正常，一般情況穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，4月21日胸部CT平掃：兩肺多發(fā)團(tuán)片狀、結(jié)節(jié)樣實變影，空洞形成，比較前片稍有吸收。兩側(cè)胸腔少量積液。4月22日前列腺B超：前列腺增生伴鈣化，前列腺右葉混合性包塊（較前縮小）?？咕幬镏饾u減量后于4月29日出院，出院診斷：①敗血癥，肝膿腫，肺膿腫，前列腺膿腫；②糖尿病酮癥酸中毒；③甲狀腺功能低下。出院后序貫口服頭孢地尼膠囊聯(lián)合左氧氟沙星片治療1 周，病情穩(wěn)定后改為單用頭孢地尼繼續(xù)治療1周后停藥，抗菌藥物總療程38 d。門診于6月15日復(fù)查超聲提示前列腺鈣化灶，CT提示肝臟低密度影消失，兩肺膿腫病灶大部分吸收。治療有效。

最后，我們提取了該株肺炎克雷伯菌的DNA，根據(jù)文獻(xiàn)[8]推薦的常見血清型K1、K2特異性靶基因的引物，行PCR后經(jīng)電泳檢測明確其莢膜血清型為非K1/K2型，毒力相關(guān)基因rmpA和氣桿菌素（aerobactin）為陽性，magA陰性。使用http://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/建議的7對管家基因（rpoB，gapA，mdh，pgi，phoE，infB，tonB）進(jìn)行PCR擴(kuò)增，經(jīng)電泳檢測合格后將相應(yīng)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物送北京六合華大基因科技有限公司進(jìn)行測序，將測序所得到的序列結(jié)果在肺炎克雷伯菌MLST 數(shù)據(jù)庫官方網(wǎng)站中行BLAST比對， 得到每個管家基因的等位基因編號，每一個編號的組合對應(yīng)一個序列型，本菌株為ST60。

圖1 各部位CT 檢查圖像Figure 1 CT scan images showing abscesses in various organs

2 討論

自1986年來，hvKP已成為肝膿腫的主要病原體[9]，相較于普通肺炎克雷伯菌（classicK.pneumoniae，cKP），其在臨床及細(xì)菌表型特征均表現(xiàn)出明確的特點。首先，它會導(dǎo)致年輕、健康人群的感染；第二，它導(dǎo)致的感染具有遷徙、侵襲特征，可播散導(dǎo)致如眼內(nèi)炎、腦膜炎、壞死性筋膜炎等[10]。第三，在瓊脂板生長的菌落表現(xiàn)出高黏液特性。

本例患者存在肝膿腫最常見的誘因[11]，即未控制的糖尿病。但沒有典型的臨床癥狀，僅有發(fā)熱、納差。具有肝膿腫典型三聯(lián)征表現(xiàn)的患者僅約30%。hvKP導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移性感染最常見的表現(xiàn)是眼內(nèi)炎、腦膜炎和腦膿腫。其他癥狀包括脊髓受壓或脊柱炎、感染性肺栓塞、肺膿腫、脾膿腫、壞死性筋膜炎、頸部膿腫、腦膿腫、化膿性腦膜炎、中耳炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、前列腺膿腫、門靜脈炎、腰肌膿腫等[10，12-13]。本例患者被確診肺膿腫、前列腺膿腫、肝膿腫，并且，該患者的肝膿腫不典型，其肝低密度影在治療后消失才完全確診為肝膿腫?；颊邲]有任何癥狀如腹痛、黃疸、肝損傷；也沒有典型的尿路刺激癥狀。臨床上，需要更加注意這些沒有典型癥狀的病例。

在細(xì)菌特性上，既往的研究提示hvKP常見的莢膜血清型為K1/K2型。ST23和ST57與K1莢膜血清型密切相關(guān)[14-16]。而ST86、ST375、ST380則與K2血清型相關(guān)[15]。本病例最后明確該菌株為ST60，屬于無性克隆復(fù)合體65，曾從非人靈長類動物中分離得到[17]，很少與人類的菌血癥相關(guān)[18]。該菌株血清莢膜分型為非K1/K2型，毒力相關(guān)基因rmpA和aerobactin陽性，magA陰性，符合既往研究中高毒力肺炎克雷伯菌的細(xì)菌特性。其中rmpA基因編碼莢膜多糖表達(dá)的正調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致高黏液表型[19]。Aerobactin是一個氧肟酸鹽型鐵載體，也是肺炎克雷伯菌的重要毒力因子[20]。肺炎克雷伯菌不能在宿主體內(nèi)直接獲得鐵元素，它通過分泌鐵載體來克服鐵元素的限制。本次未檢查血清莢膜分型K5，但這似乎與ST60有關(guān)[16]。

盡管hvKP可以導(dǎo)致多個轉(zhuǎn)移性感染，然而其對除了氨芐西林外的抗菌藥物均敏感。除了經(jīng)驗抗菌藥物治療，豬尾導(dǎo)管引流肝膿腫是主要有效的治療方法[21]。本患者有多個肝內(nèi)微小膿腫，因此未行豬尾導(dǎo)管引流。而其前列腺膿腫則在超聲引導(dǎo)下行針刺抽膿術(shù)，加快膿腫的吸收[22]，并且膿液培養(yǎng)明確了診斷。本病例靜脈使用碳青霉烯類藥物24 d，藥敏結(jié)果未報告期間曾聯(lián)用去甲萬古霉素8 d，出院后口服頭孢菌素類治療14 d，總療程達(dá)1個月以鞏固治療的效果[23]。

本病例為hvKP侵襲性綜合征導(dǎo)致前列腺膿腫合并肺膿腫，并且細(xì)菌分型ST60鮮見報道。糖尿病患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱需高度懷疑本疾病。尤其是對于臨床癥狀不典型的，需及時完善相關(guān)影像學(xué)檢查，明確有無侵襲病灶。一旦確診，經(jīng)驗性抗生素使用和早期肝膿腫引流培養(yǎng)需及時實施，利于疾病恢復(fù)。

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