區(qū)島良，李文霞，李 珍，江 強

糖尿病(DM)是一組以慢性血糖升高為主要特征的代謝性疾??；2型糖尿病(T2DM)占DM患者總數(shù)的90%～95%。長期的高血糖會導(dǎo)致多個靶器官的慢性損害和功能障礙。其中，血管病變是常見的T2DM并發(fā)癥之一。動脈粥樣硬化是T2DM血管病變的病理基礎(chǔ)[1]。研究表明，多種血管內(nèi)皮細胞功能指標與T2DM動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。胰島素強化治療可以積極控制高血糖，改善預(yù)后及延長生存期。西格列汀是《中國2型糖尿病防治指南》(2010年版)中推薦的二線口服降糖藥物[4]，該藥還具有保護血管內(nèi)皮細胞功能，改善高血糖所致血管病變的作用[5]。本研究采用西格列汀聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療T2DM，并觀察其對血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相關(guān)蛋白3(CTRP3)等血管內(nèi)皮細胞功能指標表達的影響，以期為T2DM和血管病變的干預(yù)治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2017年5月海南省儋州市人民醫(yī)院收治的T2DM 84例。按用藥方法分為觀察組和對照組，每組42例。均符合1999年WHO有關(guān)T2DM的診斷標準[6]。排除標準：其他類型DM；合并肝腎功能不全；合并自身免疫性疾病；合并惡性腫瘤；出凝血功能障礙等。治療前，收集并測量兩組身高、體重、腰圍、臀圍等，計算體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)及腰臀圍比(WHR)。對照組男23例，女19例；平均年齡(53.1±8.5)歲；平均BMI(30.23±2.85)；平均WHR(1.12±0.10)。觀察組男25例，女17例；平均年齡(51.7±7.8)歲；平均BMI(30.16±2.82)；平均WHR(1.14±0.12)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準?；颊呒捌浼覍倬韬炇鹬委熤橥鈺?/p>

1.2治療方法 入院后，兩組均予以糖尿病飲食，適當運動，胰島素泵(美敦力712胰島素泵，美國美敦力公司；諾和銳，丹麥諾和諾德制藥有限公司，國藥準字：J20100037)強化治療積極控制血糖，初始劑量為0.5 U/(kg·d)，根據(jù)血糖控制水平調(diào)整胰島素用量。出院后對照組給予諾和銳30早晚餐前皮下注射控制血糖。觀察組在此基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片(美國默沙東制藥有限公司，國藥準字：H20090834)100 mg晨起口服，1/d。

1.3觀察指標

1.3.1血糖血脂代謝指標：分別于治療前及治療3個月后，空腹采集兩組靜脈血，測定空腹血糖(FPG)，空腹胰島素(FINS)，計算胰島素抵抗和敏感指數(shù)：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5[7-8]，定量胰島素敏感性檢測指數(shù)法測定胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(log FPG+log FINS)[8]，餐后2 h血糖(2 h PBG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)，總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.2血管內(nèi)皮細胞功能指標：分別于治療前及治療3個月后，予以酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測兩組血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相關(guān)蛋白3(CTRP3)水平，試劑盒均購置于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。具體操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3下肢動脈病變評分：分別于治療前及治療3個月后行雙下肢動脈彩超檢查。測定髂總動脈、髂外動脈、股淺動脈、腘動脈、脛前動脈、腓動脈、脛后動脈和足背動脈。髂總動脈、髂外動脈、股淺動脈及腘動脈每條動脈狹窄50%～75%各記1分，>75%記2分，完全閉塞記3分。脛前動脈、腓動脈、脛后動脈及足背動脈每條動脈狹窄>50%各記1分，完全閉塞記2分。如同一血管彌漫性狹窄以最嚴重處為積分標準[9]。

2 結(jié)果

2.1血糖代謝指標比較 兩組治療前各血糖代謝指標無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組FPG、2 h PBG、HbA1c和HOMA-IR均較治療前下降；且觀察組低于對照組(P<0.05)。FINS和ISI均較治療前升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組。見表1。

2.2血脂代謝指標比較 治療前，兩組各血脂代謝指標無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組TC、TG和LDL-C均較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)；HDL-C均較治療前升高且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組2型糖尿病治療前后血糖代謝指標比較

注：對照組采用胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

表2 兩組2型糖尿病治療前后血脂代謝指標比較

注：對照組采用胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

2.3血漿VEGF、TGF-β1、CTRP3水平比較 治療前，兩組血漿VEGF、TGF-β1和CTRP3水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組血漿VEGF和TGF-β1水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，CTRP3水平較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病治療前后血漿血管內(nèi)皮生長因子、T轉(zhuǎn)化生長因子β1和C1q/TNF相關(guān)蛋白3水平比較

注：對照組采用胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

2.4下肢動脈病變評分比較 治療前，兩組平均下肢動脈病變評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組平均下肢動脈病變評分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組2型糖尿病治療前后下肢動脈病變評分比較分)

注：對照組采用胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，DM人數(shù)逐漸上升，預(yù)計到2030年全球?qū)⒂谐^5.52億的DM患者[10]。該病致殘致死的主要原因是如血管病變等慢性并發(fā)癥[11]。因此，積極控制血糖，延緩DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，延長其生存期是T2DM治療的目標。

西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，通過抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，抑制胰高血糖素的分泌，以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素釋放，延緩胃排空，減少食物攝入，達到降低血糖及保護胰島β細胞的作用[4]。本研究結(jié)果顯示，西格列汀聯(lián)合胰島素治療T2DM，可以明顯改善血糖、血脂等代謝指標。

T2DM血管病變主要病理是血管內(nèi)膜損傷，激活多種炎癥因子及細胞黏附分子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[12]。VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細胞具有高度特異性的絲裂原，可以促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖、遷移，充當趨化因子，誘導(dǎo)中性粒細胞等聚集于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部，從而促進斑塊的進展[13]。TGF-β1與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，在動脈內(nèi)皮損傷、血管壁脂質(zhì)聚集、炎性細胞浸潤、血管平滑肌遷移和細胞外基質(zhì)沉積等中發(fā)揮著重要作用[14]。尹家琛[15]研究顯示，腦梗死患者腦梗死面積及斑塊穩(wěn)定性與血清TGF-β1水平升高密切相關(guān)。CTRP3是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，可以直接參與糖代謝，減輕炎癥反應(yīng)，抗動脈粥樣硬化等。王丹等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3在T2DM動脈粥樣硬化中充當調(diào)節(jié)因子，延緩血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

西格列汀具有改善血糖血脂，保護血管內(nèi)皮細胞功能，延緩動脈粥樣硬化，改善血管病變的作用[5]。本研究結(jié)果顯示，西格列汀聯(lián)合胰島素治療T2DM，可以降低血漿VEGF和TGF-β1水平，升高CTRP3水平，降低下肢動脈病變評分。作用機制與激活環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶信號通路以及抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路，導(dǎo)致黏附分子表達減少相關(guān)[17]。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療T2DM，在改善血糖、血脂等代謝指標的同時，還對T2DM血漿VEGF、TGF-β1和CTRP3等血管內(nèi)皮細胞功能指標進行調(diào)節(jié)，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，改善T2DM血管病變。

[]

[1] 洪天配，母義明，紀立農(nóng)，等.2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識[J].中國糖尿病雜志,2017,25(6):481-492.

[2] 黃娟，黃云芳，陳文莉.貝前列素鈉對老年2型糖尿病腎病患者血漿血管內(nèi)皮生長因子及內(nèi)皮素-1的影響[J].中華內(nèi)分泌外科雜志,2013,7(6):463-465.

[3] 孫夢麗，盧學(xué)勉.成纖維細胞生長因子21與糖尿病性大血管病變[J].中國動脈硬化雜志,2017,25(1):95-98.

[4] 陳金逸，符茂雄.西格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素治療2型糖尿病的效果及其對血糖波動的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(35):4989-4991.

[5] 王敏，魏芳晶，陰淑瑩，等.西格列汀對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化病變的影響[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2017,26(8):560-563.

[6] 徐少勇，明潔，賈愛華.代謝綜合征：中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會標準(2013版)的可能爭議[J].中華糖尿病雜志,2017,9(1):54-57.

[7] Fujino H, Itoda S, Sako S,etal. Reliability of HOMA-IR for evaluation of insulin resistance during perioperative period [J].Masui, 2013,62(2): 140-146.

[8] Motamed N, Miresmail S J, Rabiee B,etal. Optimal cutoff points for HOMA-IR and QUICKI in the diagnosis of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease: A population based study [J].J Diabetes Complications, 2016,30(2): 269-274.

[9] 郭業(yè)新，趙紅強，劉鳳蓮.糖尿病足與糖尿病下肢動脈病變及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(11):930-932.

[10] Whiting D R, Guariguata L, Weil C,etal. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J].Diabetes Res Clin Pract, 2011,94(3):311-321.

[11] 楊毅，冉興無.2型糖尿病患者下肢血管病變與蛋白尿的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志,2016,24(12):1065-1068.

[12] Du Y, Wang F, Qi H,etal. Effects of percutaneous lower-extremity arterial interventions on endothelial function and inflammation response in patients with both type 2 diabetes and lower-extremity peripheral arterial disease[J].Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(7):8115-8121.

[13] 周儀華，王舒，袁影.可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1對動脈粥樣硬化斑塊的作用[J].中國組織工程研究,2016,20(18):2697-2702.

[14] 申冠洋，宋志秀，常利，等.肝細胞生長因子、TGF-β1與腦動脈粥樣硬化程度的關(guān)系[J].中國動脈硬化雜志,2014,22(3):269-273.

[15] 尹家琛.血清TGF-β1、oxLDL、IGF-1與老年腦梗死病情及頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志,2017,37(17):4243-4245.

[16] 王丹，王養(yǎng)維，李輝，等.2型糖尿病患者動脈粥樣硬化病變與血清CTRP3和CTRP9水平的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2015,30(6):20-24.

[17] 曾艷梅.DPP4抑制劑西格列汀對動脈粥樣硬化的影響及其機制探討[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2014.