對(duì)甲砜基甲苯的合成研究進(jìn)展

陸光杰，余志群

（浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014）

0 前言

對(duì)甲砜基甲苯是生產(chǎn)對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的主要原料，而對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯又是生產(chǎn)醫(yī)用抗生素甲砜霉[1]、獸藥抗菌藥氟洛芬[2]的主要原料。氟洛芬和甲砜霉素是國(guó)家二類新藥，也是國(guó)家重點(diǎn)鼓勵(lì)發(fā)展的產(chǎn)品。同時(shí)對(duì)甲砜基甲苯又是農(nóng)用除草劑磺草酮[3]以及有機(jī)合成的重要中間體，屬于國(guó)際緊缺的醫(yī)藥中間體。因此合成對(duì)甲砜基甲苯的文獻(xiàn)報(bào)道有許多，根據(jù)起始原料不同主要分為三類。

1 合成方法

1.1 以對(duì)甲基硫甲苯為原料直接氧化法

2010年，Jain[4]小組利用固定在二氧化硅上的schiff堿配合物為催化劑，叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）為氧化劑，于60℃乙腈體系中氧化對(duì)甲基硫甲苯。

反應(yīng)2.5 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率達(dá)到98%。催化劑使用6次后活性沒(méi)有明顯的改變依舊可以使用。但由于雙氧水有著清潔綠色、含氧量高、貯存和操作安全以及低成本的生產(chǎn)運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn)，許多研究團(tuán)隊(duì)更多選擇雙氧水作為氧化劑。反應(yīng)通式為：

根據(jù)溶劑的不同可分為四類。

1.1.1 以乙腈為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對(duì)甲基硫甲苯

2007年，Shaabani[5]小組利用硅膠硫酸（SSA）為催化劑，在3 eq的30%雙氧水下，于室溫乙腈體系下氧化原料對(duì)甲基硫甲苯制備對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)1 h后經(jīng)過(guò)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物，最終收率為92%。

2011年，Romanelli[6]小組采用凱金結(jié)構(gòu)的多酸類為催化劑，用大大過(guò)量的35%雙氧水作為氧化劑，于40℃乙腈體系下氧化對(duì)甲基硫甲苯。在3 h的反應(yīng)時(shí)間后，對(duì)甲砜基甲苯的收率達(dá)到93%。

Bahrami[7]小組采用三聚氯氰（TCT）為催化劑在乙腈體系下用雙氧水直接氧化對(duì)甲基硫甲苯制備對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)15 min后，對(duì)甲砜基甲苯的收率為96%。該反應(yīng)的具體的反應(yīng)機(jī)理如下：

2015年，F(xiàn)renzel[8]小組利用炭負(fù)載的多孔改性金屬氧酸鹽作為催化劑，35%雙氧水為氧化劑，在乙腈作為溶劑下氧化原料對(duì)甲基硫甲苯制備對(duì)甲砜基甲苯。在50℃下反應(yīng)3 h，對(duì)甲砜基甲苯的收率近乎定量。催化劑經(jīng)過(guò)后處理可以重復(fù)使用。隨后，他們研究團(tuán)隊(duì)[9]又以鎢磷酸的雜化材料為催化劑，反應(yīng)10 h后，對(duì)甲基硫甲苯幾乎定量合成對(duì)甲砜基甲苯。

2016年，葉津欣[10]小組以咪唑或者吡啶鉬酸鹽為催化劑，以3.0 eq的30%雙氧水為氧化劑，于60℃，乙腈溶劑的體系下氧化對(duì)甲基硫甲苯。在1 h的反應(yīng)時(shí)間后，近乎定量得到對(duì)甲砜基甲苯。催化劑在使用多次之后，活性沒(méi)有明顯的下降。

1.1.2 以離子液體為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對(duì)甲基硫甲苯

2013年，Zhang Bo[11]小組以對(duì)甲基硫甲苯為原料，采用35%雙氧水為氧化劑，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽為催化劑，5 mol%咪唑類酸性離子液體為溶劑下一步合成對(duì)甲砜基甲苯。該反應(yīng)體系是一個(gè)均相體系，在2.5 h的反應(yīng)時(shí)間下，選擇性達(dá)到96%，反應(yīng)收率高達(dá)95%。所使用的催化劑催化性能穩(wěn)定，溶解度好，不但容易制備而且能重復(fù)利用。

同樣以離子液體為溶劑的還有胡玉林[12]小組，他們用五氧化二釩為催化劑在離子液體中進(jìn)行一步氧化反應(yīng)，經(jīng)過(guò)4 h的室溫反應(yīng)，對(duì)甲砜基甲苯的收率達(dá)到93%。

1.1.3 以其他有機(jī)試劑為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對(duì)甲基硫甲苯

2008年，周賢太[13]小組以四苯基卟啉錳（Mn（TPP））為催化劑，2 eq的30%雙氧水為氧化劑下，于室溫乙醇體系中，氧化對(duì)甲基硫甲苯。反應(yīng)1.5 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率達(dá)到89%。

2012年，薛曉玲[14]小組利用相轉(zhuǎn)移催化劑作為催化劑，2.5 eq的30%雙氧水為氧化劑，于60℃，1，4-二氧六環(huán)體系中氧化對(duì)甲基硫甲苯。反應(yīng)30 min后，近乎定量得到對(duì)甲砜基甲苯。但催化劑在使用4次之后，活性下降明顯，反應(yīng)收率下降。

1.1.4 以水為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對(duì)甲基硫甲苯

2009年，Maity[15]小組利用凱金結(jié)構(gòu)的多金屬氧酸鹽為催化劑，在4 eq的30%的雙氧水為氧化劑下，于80℃水溶液中氧化對(duì)甲基硫甲苯。反應(yīng)4 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率近乎定量。催化劑循環(huán)使用幾次后活性沒(méi)有明顯的下降。

2010年，Shokrolahi[16]小組以磺化多孔炭（SPC）為催化劑，以4.0 eq的30%雙氧水為氧化劑，于室溫下氧化對(duì)甲基硫甲苯。反應(yīng)45 min后，收率為87%。并且催化劑可通過(guò)過(guò)濾重復(fù)使用，催化劑的活性也沒(méi)有明顯的下降。

2012年，Sharma[17]小組采用負(fù)載有鉬配合物的硅膠為催化劑，在3.6 eq的30%雙氧水下，加入對(duì)甲基硫甲苯于室溫下反應(yīng)得到對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)30 min后，該反應(yīng)的收率為95%。催化劑重復(fù)使用7次后活性依舊沒(méi)有改變。

2014年，Kon[18]小組采用鈦型分子篩為催化劑，用35%雙氧水直接氧化對(duì)甲基硫甲苯制備對(duì)甲砜基甲苯。在3 h，50℃反應(yīng)條件下，反應(yīng)選擇性高至87%，轉(zhuǎn)化率近乎定量。催化劑經(jīng)過(guò)5次循環(huán)使用后活性也沒(méi)有明顯地下降。

2017年，Abdi[19]小組采用酸性氧化石墨烯（AGO）為催化劑，用30%雙氧水直接氧化對(duì)甲基硫甲苯制備對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)2 h后，反應(yīng)收率達(dá)到98%，而且催化劑可以循環(huán)使用，使用4次后催化活性只有略微的下降。

除了雙氧水外，還有用過(guò)硫酸氫鉀為氧化劑制備對(duì)甲砜基甲苯。2012年，于冰[20]小組用1.5 eq的過(guò)硫酸氫鉀為氧化劑，在60℃的水溶液中氧化對(duì)甲基硫甲苯。在12 h的反應(yīng)時(shí)間后，對(duì)甲砜基甲苯的收率為95%。

2017年Kupwade[21]小組用二乙胺為催化劑，過(guò)硫酸氫鉀為氧化劑，在室溫下于乙腈和水的體系中氧化對(duì)甲基硫甲苯，反應(yīng)5 min后，收率為98%。該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下：

以對(duì)甲基硫甲苯為原料，在催化劑作用下經(jīng)氧化劑一步制備對(duì)甲砜基甲苯的方法在收率上是很高的，選用合適的催化劑是研究?jī)?nèi)容的關(guān)鍵。但由于原料和催化劑的成本使得工業(yè)化生產(chǎn)有一定的局限。

1.2 甲苯直接甲磺化法

該類反應(yīng)直接以甲苯為原料，在催化劑作用下，直接經(jīng)甲磺化試劑甲磺化后得到目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)通式為：

1973年，Olah[22]小組用三氯化鋁為催化劑，甲磺酰氯為甲磺化試劑選擇性磺化甲苯合成對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)2 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率只有17%。

1999年，Répichet[23]團(tuán)隊(duì)以三氟甲磺酸鉍鹽與氯化鉍為催化劑，甲磺酰氯為磺化試劑選擇性甲磺化甲苯生成對(duì)甲砜基甲苯。反應(yīng)5 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率為20%。改用甲磺酸酐為磺化試劑后，在同樣的條件下反應(yīng)4 h，對(duì)甲砜基甲苯的收率只為33%。

2000年，Choudary[24]小組則用固體酸為催化劑，甲磺酸酐為甲磺化試劑甲磺化甲苯。反應(yīng)6 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率最高為29%。

2001年，F(xiàn)rosta[25]團(tuán)隊(duì)改用三氟磺酸銦為催化劑，甲磺酰氯或者甲磺酸酐為甲磺化試劑合成對(duì)甲砜基甲苯?；亓鞣磻?yīng)1 h后反應(yīng)收率最高為35%。

2004年，Peyronneau[26]團(tuán)隊(duì)利用三氟甲磺酸與氯化鉍的協(xié)同作用，采用甲磺酰氯為磺化試劑，來(lái)合成對(duì)甲砜基甲苯。在120℃下反應(yīng)36 h后反應(yīng)收率只有31%。

Smith[27]小組用沸石為催化劑，甲磺酸酐為甲磺化試劑選擇性磺化甲苯?；亓鞣磻?yīng)18 h，雖然對(duì)甲砜基甲苯的選擇性極高，但是由于轉(zhuǎn)化率極低，收率只為26%。

2010年，Boroujeni[28]小組用負(fù)載在聚苯乙烯上的三氟甲磺酸鋁為催化劑，甲磺酸為甲磺化試劑，在40℃下反應(yīng)2.7 h后，對(duì)甲砜基甲苯的收率達(dá)到81%。

以甲苯為原料，在催化劑作用下經(jīng)甲磺化制備對(duì)甲砜基甲苯的方法，反應(yīng)收率都很低，首先反應(yīng)會(huì)有異構(gòu)體產(chǎn)生，反應(yīng)選擇性差。再者反應(yīng)活性比較低原料轉(zhuǎn)化率不高，使得最終的收率都較小，加上混合物的分離較困難，使得該方法難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此尋找合適的催化劑高選擇性合成對(duì)甲砜基甲苯至關(guān)重要。

1.3 以對(duì)甲苯磺酰氯為原料合成法

以對(duì)甲苯磺酰氯為原料，與亞硫酸鈉和碳酸氫鈉反應(yīng)生成對(duì)甲苯亞磺酸鈉溶液，接著用氯甲烷或者硫酸二甲酯將對(duì)甲基亞磺酸鈉甲基化生成對(duì)甲砜基甲苯[29]，收率為80%～90%。該方法雖然收率較高，但是需要多步操作，處理繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性差，可能使用到的硫酸二甲酯是劇毒物品，反應(yīng)過(guò)程需要大量的堿破壞，廢水量大。

2 總結(jié)

研究熱度較高的對(duì)甲基硫甲苯直接氧化法雖然收率高，但是畢竟原料較貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。甲苯直接甲磺化法原料廉價(jià)易得，但是收率很低，尋找合適的催化劑是反應(yīng)的關(guān)鍵，因此有一定的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。目前，工業(yè)上生產(chǎn)對(duì)甲砜基甲苯的方法還是以對(duì)甲苯磺酰氯為原料，經(jīng)成鹽、甲基化后制備得到。但是該方法需要兩步操作才能完成，工業(yè)生產(chǎn)操作路線較長(zhǎng)，原子經(jīng)濟(jì)性差，三廢較多?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)甲砜基甲苯的最佳工業(yè)生產(chǎn)路線還有待進(jìn)一步的研究。

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