張風(fēng)賓，王英南，吳忱思，劉曉燕，張瑞星*

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，位居癌癥相關(guān)死亡順位的第四位，中國占全世界胃癌總發(fā)病例數(shù)的42%［1］，且多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期，生存時(shí)間較短且整體生活質(zhì)量較差。多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生局部轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移，其中以腹膜轉(zhuǎn)移較常見且預(yù)后極差，是胃癌患者最常見的并發(fā)癥，也是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素［2］?；熓侵委熗砥谖赴┖喜盒愿骨环e液的常用方式［3］，但由于惡性腹腔積液常導(dǎo)致患者體質(zhì)下降，對(duì)系統(tǒng)化療耐受性下降，所以常采取局部化療，但治療效果并不理想，生存期常只有2～6個(gè)月［4］。惡性腹腔積液傳統(tǒng)的治療方式主要是先引流腹腔積液，隨后直接向腹腔內(nèi)注入化學(xué)藥物［5］。經(jīng)典腹膜腔內(nèi)灌注化療藥物常選用順鉑［6］、5-氟尿嘧啶（5-FU）、紫杉醇等，雖然有一定效果，但毒副作用嚴(yán)重，灌注后常引發(fā)腸粘連和腸梗阻等并發(fā)癥，且有血液毒性和胃腸道反應(yīng)，對(duì)于晚期腫瘤患者，尤其合并惡液質(zhì)的患者難以承受。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在胃癌惡性腹腔積液治療藥物選擇上，采用中西醫(yī)結(jié)合給藥方式能夠有效發(fā)揮其協(xié)同用藥的顯著優(yōu)勢［7］。惡性腹腔積液屬中醫(yī)學(xué)“鼓脹”“痰飲”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)為肝、脾、腎三臟受損，致氣結(jié)、血瘀、水停于腹內(nèi)所致。脾虛濕困型在胃癌證型中占主導(dǎo)地位，治療原則以“扶正祛邪”“行氣利水”為主。中藥薏苡仁性甘味淡，具有健脾益氣、利水滲濕、消腫散結(jié)等功效。

康萊特注射液由中藥薏苡仁提取制成，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，治療消化道腫瘤具有明確的增效減毒、改善患者生活質(zhì)量等作用［8］。本課題組以隨機(jī)對(duì)照研究方法，觀察康萊特聯(lián)合順鉑腹腔灌注及單純順鉑腹腔灌注治療脾虛濕困型胃癌惡性腹腔積液的有效性及安全性，了解康萊特在胃癌腹腔注射中是否也有增效減毒的作用，從而為胃癌惡性腹腔積液尋求一種療效更佳、毒副作用更輕的治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查確診為胃癌，影像學(xué)檢查證實(shí)患者腹腔內(nèi)有中到大量腹腔積液；（2）腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查顯示腫瘤細(xì)胞陽性；（3）Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分法（KPS）評(píng)分＞50分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（4）距末次化療時(shí)間≥1個(gè)月；（5）患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不愿意參與本研究者；（2）合并嚴(yán)重多器官功能障礙、惡病質(zhì)，預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月［9］。

1.1.2 中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《胃癌中醫(yī)證型分布及演變規(guī)律研究》［10］擬定，“鼓脹”及“痰飲”，屬氣陰兩虛，脾虛濕困證。主癥：腹大脹滿，按之如囊裹水；次癥：顏面微浮，下肢浮腫，得熱則舒，精神困倦，怯寒懶動(dòng)，小便少，大便溏。1.2 一般資料 收集2013年1月—2016年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的中醫(yī)證型為脾虛濕困型的胃癌惡性腹腔積液患者82例，病理類型為腺癌，隨機(jī)分為聯(lián)合組與單藥組，每組41例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 聯(lián)合組給予康萊特注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療，單藥組給予單藥順鉑腹腔灌注治療。

1.3.1 腹腔積液引流 在超聲引導(dǎo)下行腹腔穿刺置管術(shù)，置管位置常規(guī)在左下腹。腹腔引流管采用美國ARROW Raulerson Syring 公司的18 G單腔帶側(cè)孔中心靜脈導(dǎo)管，常規(guī)消毒，消毒后行腹腔穿刺，先用利多卡因局部浸潤麻醉至腹膜壁層。然后采用中心靜脈導(dǎo)管針行腹腔穿刺，待抽出液體后，送入導(dǎo)絲，拔出穿刺針，沿導(dǎo)絲將導(dǎo)管送入腹腔內(nèi)，留置導(dǎo)管總長度10～15 cm，拔出導(dǎo)絲后若回抽有液體流出，表示已成功置入腹腔，用帶肝素帽的三通封管，用保護(hù)貼膜將導(dǎo)管固定在腹壁上，外接引流管及一次性引流袋，持續(xù)引流，并根據(jù)引流量適量補(bǔ)充人血清蛋白以維持有效循環(huán)血量。

1.3.2 腹腔注藥 聯(lián)合組順鉑用量根據(jù)患者體表面積給藥，劑量為75 mg/m2，于第1、8天腹腔注射，3周為1個(gè)療程；康萊特注射液200 ml分為第1、8天腹腔注射，3周為1個(gè)療程。單藥組：順鉑用量同樣根據(jù)患者體表面積給藥，劑量為75 mg/m2，于第1、8天腹腔注射，3周為個(gè)1療程。藥物注射方法如下：患者注藥前半小時(shí)肌肉注射苯海拉明20～40 mg，再通過三通裝置腹腔注入2%利多卡因5 ml，以減輕腹膜刺激引起的腹痛，然后腹腔注射給藥，注射完畢后腹腔灌注溫0.9%氯化鈉溶液1 000～1 500 ml，并囑患者每15 min變換1次體位，使藥物在腹腔內(nèi)充分接觸，并靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液1 000～1 500 ml水化以減輕順鉑的腎毒性。2個(gè)療程后評(píng)價(jià)臨床療效及毒副作用。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Clinical data of two groups of patients with gastric cancer of spleen deficiency and dampness retention syndrome with malignant ascites

1.4.1 腹腔積液臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，腹腔積液消失并至少維持4周以上為完全緩解（CR）；腹腔積液減少50%并維持4周以上為部分緩解（PR）；腹腔積液減少不足50%為疾病穩(wěn)定（SD）；腹腔積液在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)原狀或較治療前增多為疾病進(jìn)展（PD）。有效為CR＋PR。有效率=（CR例數(shù)＋PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR例數(shù)＋PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 生活質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn) 參照KPS評(píng)分對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定：好轉(zhuǎn)為患者的KPS評(píng)分較治療前提高10分以上，并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定為患者的KPS評(píng)分較治療前無明顯變化；惡化為患者的KPS評(píng)分較治療前降低10分以上。治療前及2個(gè)療程結(jié)束后各記錄1次KPS評(píng)分。

1.4.3 毒副作用判定標(biāo)準(zhǔn) 毒副作用參照美國國立癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0（NCI-CTC 4.0）進(jìn)行評(píng)判并記錄。0級(jí)：無；Ⅰ級(jí)：輕；Ⅱ級(jí)：中；Ⅲ級(jí)：重；Ⅳ級(jí)：極重。每個(gè)療程分別在藥物腹腔注射前及注射后1周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，并記錄毒副作用，共記錄2個(gè)療程。

1.4.4 中醫(yī)證候臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《胃癌中醫(yī)證型分布及演變規(guī)律研究》［10］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［11］，采用半定量計(jì)分法對(duì)各中醫(yī)證候按輕、中、重進(jìn)行計(jì)分，其中主要證候依據(jù)輕、中、重分別計(jì)分2、4、6分；次要證候依據(jù)輕、中、重分別計(jì)分1、2、3分；舌象、脈象符合則各計(jì)分2分，不符合計(jì)分0分。顯效為積分下降≥75%；有效為積分下降30%～74%；無效為積分下降＜30%。治療前及2個(gè)療程結(jié)束后各記錄1次證候積分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹腔積液臨床療效 聯(lián)合組CR 4例，PR 25例，SD 7例，PD 5例，有效率為70.7%，疾病控制率為87.80%；單藥組CR 1例，PR 16例，SD 16例，PD 8例，有效率為41.5%，疾病控制率為80.5%。聯(lián)合組有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.130，P=0.008）。兩組疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.823，P=0.364）。

2.2 生活質(zhì)量 聯(lián)合組生活質(zhì)量優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of quality of life of the two groups

2.3 毒副作用 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、發(fā)熱、腹痛、腹瀉、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能受損程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組惡心/嘔吐輕于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。此外，聯(lián)合組有8例患者在治療過程中出現(xiàn)不同程度的腹痛，經(jīng)減慢腹腔注射流速及對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，考慮與腹腔注射過程中化療藥物及康萊特藥物刺激腹膜有關(guān)。兩組患者毒副作用均在可控范圍，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

2.4 中醫(yī)證候臨床療效 聯(lián)合組中醫(yī)證候臨床療效優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

3 討論

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期，其中部分患者首診時(shí)即為胃癌伴惡性腹腔積液；另外，腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)形式，約占胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者例數(shù)的50%以上［12］。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔脫落癌細(xì)胞是引起胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的主要原因，一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、腹痛和腸梗阻等癥狀，對(duì)其生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，且病情可迅速進(jìn)展，病死率高。目前臨床上針對(duì)晚期胃癌合并惡性腹腔積液患者主要采用化療方式，但腹膜對(duì)化療藥物具有彌散屏障作用，采用全身靜脈化療難以達(dá)到腹腔內(nèi)有效濃度，因此全身化療療效仍不夠滿意。目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用腹腔灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移癌，并得到了肯定的效果。常用的腹腔灌注化療藥物包括順鉑、5-FU、絲裂霉素和紫杉醇等，其中順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，是目前臨床使用最多的灌注用藥。順鉑可殺滅各期腫瘤細(xì)胞，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有效，具有廣譜、高效、滲透性強(qiáng)等特點(diǎn)。順鉑除直接殺傷腹腔內(nèi)和腹腔積液中的癌細(xì)胞外，還能改善腹膜通透性，而腹腔內(nèi)注藥后患者腹腔內(nèi)藥物濃度是靜脈給藥的數(shù)倍，更有利于提高腹腔內(nèi)局部區(qū)域的有效藥物濃度，進(jìn)一步對(duì)患者腹腔內(nèi)所殘留的微小癌灶以及游離腫瘤細(xì)胞造成更大的殺傷作用［13-14］。腹腔灌注化療具有較好的效果，但應(yīng)用化療藥物不可避免會(huì)出現(xiàn)毒副作用，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、體力下降等，還可導(dǎo)致腹腔感染如腹痛、腸粘連、腸梗阻等發(fā)生率增加，降低了患者的生活質(zhì)量，毒副作用較嚴(yán)重時(shí)常導(dǎo)致患者拒絕進(jìn)一步治療［15］。

表3 兩組患者毒副作用比較（例）Table 3 Comparison of the adverse reactions of the patients of the two groups

表4 兩組患者中醫(yī)證候臨床療效比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the TCM symptoms in response to the treatment between two groups of patients

薏苡仁是禾本科薏苡屬植物薏苡的干燥成熟種仁，味甘淡，性微寒，歸脾、胃、肺經(jīng)，常用于脾虛濕滯證?？等R特注射液是從傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取制成的中成藥，具有雙向廣譜抗癌活性成分，對(duì)惡性腹腔積液療效肯定。藥理學(xué)研究表明其主要作用機(jī)制為該藥可使癌細(xì)胞停滯在G2/M期，抑制癌細(xì)胞增殖并導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡，通過對(duì)酶的調(diào)節(jié)，升高外周血細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，提高腫瘤患者免疫功能，不僅可提高化療效果，還可以減輕化療引起的胃腸道等毒副作用并減少骨髓抑制的發(fā)生，提高患者對(duì)化療的耐受性，改善患者生活質(zhì)量，起到增效減毒的作用［16］。研究認(rèn)為，康萊特可避免一般化療藥物灌注所致的骨髓抑制和消化系統(tǒng)癥狀（惡心、嘔吐和食欲下降等毒副作用），且臨床療效可靠、毒副作用輕微，是局部治療惡性腹腔積液的良好藥物［16-17］。

張虹等［18］選擇46例病理診斷為惡性胸腔積液的患者隨機(jī)分為康萊特聯(lián)合順鉑組、康萊特組、順鉑組，結(jié)果顯示康萊特聯(lián)合順鉑組治療效果明顯優(yōu)于單藥組；毒副作用發(fā)生率明顯低于其他兩組；且康萊特聯(lián)合順鉑胸腔注入能較好地提高患者生存質(zhì)量。孫雷［19］將61例胃腸腫瘤患者隨機(jī)分為康萊特聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療組及順鉑單藥腹腔熱灌注對(duì)照組，結(jié)果顯示治療組癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯改善，近期療效、生存期、藥物毒副作用均優(yōu)于對(duì)照組。本研究分別采用康萊特聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療及單純順鉑腹腔灌注化療治療晚期胃癌惡性腹腔積液患者，2個(gè)療程后復(fù)查，兩組患者的生活質(zhì)量、中醫(yī)證候臨床療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且聯(lián)合組毒副作用中惡心/嘔吐嚴(yán)重程度以0～Ⅰ級(jí)為主；兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注能提高脾虛濕困型胃癌惡性腹腔積液的控制率，減少毒副作用，改善中醫(yī)證候，起到增效減毒的功效。

本文不足：

康萊特在抗腫瘤治療中的機(jī)制研究尚不充分，可在后續(xù)研究中進(jìn)一步研究發(fā)掘康萊特治療胃癌的潛在作用靶點(diǎn)，并探討其作用機(jī)制，進(jìn)一步闡釋其抗腫瘤活性。

作者貢獻(xiàn)：張瑞星負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及可行性分析，對(duì)整個(gè)研究及論文撰寫進(jìn)行統(tǒng)籌指導(dǎo)；張風(fēng)賓負(fù)責(zé)研究的具體實(shí)施，并參與了研究的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集及分析，撰寫論文；王英南參與整個(gè)研究，進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理及分析；吳忱思、劉曉燕負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2017-12-19；修回日期：2018-03-21）

（本文編輯：崔莎）