趙學(xué)軍，吳蕾，丁小靈，牛西遠(yuǎn)，尤和陽，魯亞楠

帕金森?。≒D）是神經(jīng)系統(tǒng)第二大神經(jīng)變性疾病，在年齡＞65歲的人群中PD發(fā)病率為2%～3%，全球PD患者總數(shù)達(dá)到1千萬以上［1］。PD發(fā)病機(jī)制主要為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性與α突觸核蛋白聚集［2］。目前PD以對(duì)癥治療為主，尚無治愈方法。PD治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療、細(xì)胞移植治療和基因治療，以藥物治療為主。使用藥物主要包括多巴胺類藥物：左旋多巴（LD）、多巴胺受體激動(dòng)劑（DA）、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑、選擇性單胺氧化酶抑制劑；非多巴胺類藥物：金剛烷胺、苯海索［3］。近年來國內(nèi)外對(duì)PD的治療進(jìn)行了大量研究，治療指南也進(jìn)行了多次更新［4-5］，但對(duì)新發(fā)PD患者起始用藥現(xiàn)狀的相關(guān)研究較少。本研究通過調(diào)查PD患者起始用藥的特點(diǎn)，探討PD患者的用藥現(xiàn)狀。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年9月—2017年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科初次住院治療的PD患者為研究對(duì)象?；颊叻植荚诎不帐「鱾€(gè)地區(qū)。

1.2 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：由2位副高職稱以上的神經(jīng)科?？漆t(yī)師參照《中國帕金森病治療指南（第三版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為PD的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確病因的繼發(fā)性PD綜合征（血管性PD綜合征，藥物、炎癥、中毒、創(chuàng)傷、代謝性疾病引起的PD綜合征）及PD疊加綜合征患者。（2）不能回憶初始治療藥物、存在認(rèn)知功能障礙的患者。

1.3 研究方法 記錄PD患者性別、發(fā)病年齡、發(fā)病癥狀、發(fā)病至確診時(shí)間和起始藥物選擇類型。對(duì)于研究期間在本院首次診斷為PD的新發(fā)病例及外院診斷為PD但未服藥患者，以本次出院時(shí)服用藥物作為起始藥物選擇類型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，藥物選擇比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共選擇PD患者156例，其中男85例、女71例，年齡34～88歲。156例患者中129例為已經(jīng)在外院診斷為PD，這部分患者多因在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療效果不佳、癥狀較重而選擇至本院進(jìn)行住院治療；另外27例為在本院首次確診為PD。外院診斷為PD尚未服藥患者6例，在本次出院時(shí)均服用PD。發(fā)病年齡中位數(shù)為65歲。發(fā)病癥狀包括靜止性震顫（93例）、肌強(qiáng)直（32例）、運(yùn)動(dòng)遲緩（27例）、姿勢平衡障礙（4例）。

2.2 起始藥物選擇的分類 依據(jù)起始藥物選擇分為單用LD型92例；LD+DA型30例；LD+其他抗PD藥物（LD+X）型：LD+（金剛烷胺、苯海索或單胺氧化酶抑制劑）3例；DA+其他抗PD藥物（DA+X）型：DA+（金剛烷胺、苯海索或單胺氧化酶抑制劑）23例；非LD并非DA型：金剛烷胺、苯海索或單胺氧化酶抑制劑8例。

2.3 不同分類PD患者起始藥物選擇的比較 不同性別、發(fā)病年齡、發(fā)病癥狀的PD患者起始藥物選擇情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.062、5.964、12.166，P=0.724、0.202、0.432，見表1～3）；不同發(fā)病至確診時(shí)間PD患者起始藥物選擇情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.961，P=0.007）。其中發(fā)病至確診時(shí)間為＜1年和發(fā)病至確診時(shí)間1～2年的患者起始治療藥物選擇LD型的比例較高，而在發(fā)病至確診時(shí)間＞2年的患者中選擇LD+DA型的比例明顯增高（P＜0.05，見表4）。

3 討論

PD是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病時(shí)多表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀。通過藥物治療維持多巴胺乙酰膽堿能系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡是目前PD主要的治療方法，目的為臨床癥狀及延緩疾病進(jìn)展。最新的指南推薦PD治療宜早，以期延遲并發(fā)癥出現(xiàn)，或爭取修復(fù)時(shí)機(jī)［6-7］。早期藥物治療可以很大限度地保證PD患者的生活質(zhì)量和工作能力［7］。既往研究主要關(guān)注PD治療藥物引起的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥情況，對(duì)PD患者起始藥物選擇現(xiàn)狀的研究較少。

表1 不同性別PD患者起始藥物選擇的比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of the choice for initial drugs between patients of different genders

表2 不同發(fā)病年齡PD患者起始藥物選擇的比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the choice for initial drugs between patients with different ages of disease onset

表3 不同發(fā)病類型PD患者起始藥物選擇的比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the choice for initial drugs in patients with different symptoms at the time of onset

表4 不同發(fā)病至確診時(shí)間PD患者起始藥物選擇的比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the choice for initial drugs in patients with different times from disease onset to definite diagnosis

3.1 發(fā)病年齡與起始藥物選擇 《中國帕金森病治療指南（第三版）》［5］推薦早發(fā)型患者在不伴有智力減退的情況下，可優(yōu)先選擇非麥角類DA、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺或LD作為起始治療用藥。本研究中，＜65歲的患者LD使用率達(dá)到76.0%，單用LD的患者比例達(dá)到53.3%，而其他藥物使用較少。LD因其療效確切、價(jià)格便宜、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，成為臨床首選用藥。有研究顯示約60%的PD患者服用LD 4～6年后會(huì)出現(xiàn)療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥［8-9］。應(yīng)用DA、單胺氧化酶抑制劑可延緩對(duì)LD制劑的依賴，甚至能夠降低LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率，并且可能存在神經(jīng)保護(hù)作用，故推薦早期應(yīng)用于PD治療［10-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，DA與單胺氧化酶抑制劑使用很少。藥物治療沒有體現(xiàn)出立足當(dāng)前、長程管理、長期獲益的綜合治療原則。

3.2 不同發(fā)病癥狀與起始藥物選擇 PD的發(fā)病癥狀是患者初始藥物選擇時(shí)需要考慮的因素，抗膽堿能藥推薦用于震顫明顯的患者，金剛烷胺推薦用于肌強(qiáng)直、震顫的患者［5］。本研究中以靜止性震顫為主要運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病的患者為93例（59.6%），以肌強(qiáng)直發(fā)病患者32例（20.5%），苯海索、金剛烷胺作為推薦用藥，雖然其價(jià)格便宜，卻很少被使用，多數(shù)選擇LD。臨床治療應(yīng)依據(jù)患者具體癥狀特征進(jìn)行個(gè)體化治療，使患者長期獲益最大化。

3.3 發(fā)病至確診時(shí)間不同與起始藥物選擇 確診時(shí)間為＜1年和1～2年的患者起始治療藥物選擇單用LD的比例分別多達(dá)57.1%和65.9%，明顯高于選擇LD+DA的比例；而確診時(shí)間＞2年的患者選擇LD+DA的比例增加且多于LD患者。筆者推測由于確診時(shí)間較短，PD癥狀較輕，臨床醫(yī)師偏向使用單藥治療，LD療效確切，可能是確診時(shí)間為1～2年和確診時(shí)間＜1年的PD患者起始藥物選擇以LD為主的原因。由于確診時(shí)間較長，患者可能合并的PD癥狀較重，為控制患者病情，延緩疾病進(jìn)展，確診時(shí)間＞2年的PD患者起始藥物選擇以LD+DA為主。

PD患者臨床癥狀表現(xiàn)不一，病情嚴(yán)重程度等方面存在差異，因此，患者的治療方案強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)?；颊咂鹗加盟幨芏喾N因素的影響：一方面與臨床醫(yī)生對(duì)指南及藥物特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)程度不夠有關(guān)；隨著醫(yī)療改革政策深入進(jìn)行，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)將會(huì)在多種慢性疾病的治療中承擔(dān)更重要的責(zé)任，因此，對(duì)服務(wù)于基層臨床醫(yī)師需要不斷進(jìn)行規(guī)范的培訓(xùn)。另一方面與經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)保限制有關(guān)；DA價(jià)格相對(duì)偏高，未納入醫(yī)保范疇，藥物應(yīng)用受到限制。

本研究尚存在一些不足之處：（1）新發(fā)PD的診斷需要進(jìn)行一段時(shí)間的隨訪，以排除繼發(fā)性PD、PD疊加綜合征的可能。有研究認(rèn)為，即使是有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師，診斷PD的誤診率依然可能達(dá)到25%［15-16］。（2）本研究樣本量相對(duì)較少，大規(guī)模、多中心的研究能夠更加充分反應(yīng)PD治療用藥現(xiàn)狀。

作者貢獻(xiàn)：趙學(xué)軍進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、資料收集、數(shù)據(jù)整理分析，撰寫論文；趙學(xué)軍、吳蕾進(jìn)行論文修訂，英文修訂；牛西遠(yuǎn)、尤和陽、魯亞楠進(jìn)行資料收集；吳蕾、丁小靈進(jìn)行論文質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

［1］POEWE W，SEPPI K，TANNER C M，et al．Parkinson disease［J］．Nat Rev Dis Primers，2017，3：17013．DOI：10.1038/nrdp.2017.13.

［2］LOTIA M，JANKOVIC J.New and emerging medical therapies in Parkinson's disease［J］．Expert Opin Pharmacother，2016，17（7）：895-909．DOI：org/10.1517/146566.2016.1149163.

［3］JANKOVIC J，POEWE W.Therapies in Parkinson's disease［J］．Curr Opin Neurol，2012，25（4）：433-447．DOI：10.1097/WCO.0b013e3283542fc2.

［4］陳生弟，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南（第二版）［J］．中華神經(jīng)科 雜 志，2009，42（5）：352-355．DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2009.05.020.CHEN S D，Parkinson's Disease and Movement Disorders Group，Chinese Society of Neurology.Chinese guidelinefor treatment of Parkinson's disease（2nd edition）［J］．Chin J Neuro，2009，42（5）：352-355．DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2009.05.020.

［5］陳生弟，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南（第三版）［J］．中華神經(jīng)科 雜 志，2014，47（6）：428-433．DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2014.06.017.CHEN S D，Parkinson's Disease and Movement Disorders Group，Chinese Society of Neurology.Chinese guidelinefor treatment of Parkinson's disease（3rd edition）［J］．Chin J Neuro，2014，47（6）：428-433．DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2014.06.017.

［6］POSTUMA R B，BERG D，STERN M，et al．MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease［J］．Mov Disord，2015，30（12）：1591-1601．DOI：10.1002/mds.26424.

［7］HAUSER R A，ZESIEWICZ T A.Advances in the pharmacologicmanagement of early Parkinson's disease［J］．Neurologist，2007，13（3）：126-132．DOI：10.1097/01.nrl.00256433.15481.eb.

［8］THANVI B R，LO T C N.Long term motor complications of levodopa：clinical features，mechanisms，and management strategies［J］．Postgrad Med J，2004，80（946）：452-458．DOI：10.1136/pgmj.2003.013912.

［9］PAHWA R，LYONS K E.Levodopa-related wearing-off in Parkinson's disease：identification and management［J］．Curr Med Res Opin，2009，25（4）：841-849．DOI：10.1185/03007990902779319.

［10］VAN HILTEN J J，RAMAKER C C，STOWE R.Bromocriptine versus levodopa in early Parkinson's disease［J］．Cochrane Aatabase Syst Rev，2007，17（4）：CD002258．DOI：10.1002/14651858.CD002258.pub2.

［11］MOLLER J C，KORNER Y，DODEL R C，et al．Pharmacotherapy of Parkinson's disease in Germany［J］．J Neurol，2005，252（8）：926-935．DOI：10.1007/s00415-005-0784-1.

［12］CHEN J J，SWOPE D M.Pharmacotherapy for Parkinson's disease［J］．Pharmacotherapy，2007，27（12 Pt 2）：161S-173．DOI：10.1592/phco.27.12part2.161S.

［13］Parkinson Study Group.Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease［J］．N Engl J M e d，1 9 8 9，3 2 1（2 0）：1 3 6 4-1 3 7 1．D O I：10.1056/NEJM198911163212004.

［14］JENNER P.Preclinical evidence for neuroprotection with monoamine oxidase-B inhibitors in Parkinson's disease［J］．Neurology，2004，63（7 Suppl 2）：S13-22．DOI：org/10.1212/wnL.63.7_uppl_2.S13.

［15］MAHLKNECHT P，HOTTER A，HUSSL A，et al．Significance of MRI in diagnosis and differential diagnosis of Parkinson's disease［J］．Neurodegener Dis，2010，7（5）：300-318．DOI：10.1159/000314495.

［16］HOTTER A，ESTERHAMMER R，SCHOCKE M F，et al．