李君蕊，姜暉，何國莉，亢瑞娜

發(fā)熱是最常見臨床表現(xiàn)之一，其病因復雜，診斷困難，對于一定時間內通過常規(guī)檢查仍未明確病因者，1961年由PETEMDORF等［1］提出了不明原因發(fā)熱（FUO）的概念，系指持續(xù)或間斷性發(fā)熱≥3周，體溫≥38.3 ℃，經(jīng)過1周以上完整詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查后仍不能確診者。由于各醫(yī)院的地理位置、級別、醫(yī)生臨床經(jīng)驗、輔助科室的診斷水平及患者認可程度的差異，導致各醫(yī)院FUO患者的臨床特點有所差異。因此，本研究回顧性分析河北省一所三級甲等綜合醫(yī)院近3年收治的FUO患者，探討FUO的病因分布及診斷特點，以期為FUO的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2014年7月—2017年6月唐山市工人醫(yī)院以發(fā)熱為主要癥狀收治的4 424例患者中符合FUO診斷標準［1］的372例患者為研究對象。納入標準：（1）持續(xù)或間斷性發(fā)熱≥3周；（2）體溫≥38.3 ℃；（3）經(jīng)過1周門診或住院檢查后仍不能確診者。排除標準：已知HIV病毒感染者。

1.2 方法 收集患者的病歷資料，總結并分析患者的一般情況、診斷方法、病因分類（感染性疾病、結締組織病、腫瘤性疾病、其他疾病、原因未明）、預后。

1.3 統(tǒng)計學方法 計量資料以表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，進行統(tǒng)計學描述。

2 結果

2.1 患者一般情況 372例FUO患者中，男184例，女188例；年齡12～85歲，平均年齡（48.0±18.3）歲；城市人口177例（47.6%），農(nóng)村人口195例（52.4%）；中等發(fā)熱（38.3～39.0 ℃）患者76例（20.4%），高熱（＞39 ℃）患者296例（79.6%）。

2.2 診斷方法 372例FUO患者中，確診病因287例（77.2%），其中通過臨床特點和/或治療反應確診138例（48.1%），通過病原學或血清學確診86例（30.0%），通過影像學確診50例（17.4%），通過病理學或骨髓象確診13例（4.5%）；未確診病因85例（22.8%）。

2.3 病因分類

2.3.1 感染性疾病 287例確診病因患者中，感染性疾病181例（63.1%），其中細菌感染121例（66.9%），病毒感染60例（33.1%）。細菌感染中布氏菌病33例（27.3%），其中布氏桿菌凝集試驗陽性者32例（97.0%），同時血培養(yǎng)陽性者9例（27.3%），只有1例（3.0%）為血培養(yǎng)陽性而布氏桿菌凝集試驗陰性；結核病19例（15.7%），其中肺外結核11例（57.9%）、肺結核8例（42.1%），存在結核影像學特點12例（63.2%），γ-干擾素釋放試驗陽性7例（36.8%），結核菌素（PPD）試驗陽性++～++++5例（26.3%），痰涂片陽性2例（10.5%），結核病史2例（10.5%），詳見表1。

2.3.2 結締組織病 287例確診病因患者中，結締組織病57例（19.9%），其中成人Still病14例（24.6%）〔男10例（71.4%），女4例（28.6%），男女比例1∶3.07〕患者均為高熱，詳見表1。

2.3.3 腫瘤性疾病 287例確診病因患者中，腫瘤性疾病17例（5.9%），其中血液系統(tǒng)腫瘤（淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤）10例（58.8%）〔通過骨髓象確診6例（60.0%），病理確診2例（20.0%），臨床特點結合18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（FDG） PET/CT確診2例（20.0%）〕，詳見表1。

2.3.4 其他疾病 287例確診病因患者中，其他疾病32例（11.1%），其中亞急性甲狀腺炎15例（46.9%）〔存在咽痛、咳嗽、頸部疼痛者12例（80.0%），均通過甲狀腺功能聯(lián)合甲狀腺核素靜態(tài)顯像及超聲檢查確診〕，詳見表1。

表1 287例FUO患者病因分類〔n（%）〕Table 1 Classification of the causes of FUO in 287 patients

2.4 預后 死亡患者共3例，病死率為0.8%（3/372），其中2例住院期間死亡（淋巴瘤1例，多發(fā)性骨髓瘤1例），1例出院后死亡，病因未明。

3 討論

FUO是臨床上較為常見的疑難雜癥，病因多達200余種［2］，具有地域特點，且與醫(yī)院的級別、診療水平有關。本研究372例患者中確診率為77.2%，以感染性疾病為主，其次為結締組織病和腫瘤性疾病。由于診斷十分困難，仍有22.8%的患者未能確診。SHI等［3］報道的北京協(xié)和醫(yī)院感染內科997例FUO患者中未確診率為20.1%，本研究結果與其相近。馬錦玲等［4］報道的中國人民解放軍總醫(yī)院816例FUO患者中未確診率為6.1%。一篇薈萃分析納入了中文文獻43篇，分析了1979—2012年我國FUO患者的病因構成分布，未確診率為9.2%［5］。而國外報道結果也并不一致，一項來自歐洲發(fā)展中國家的報道顯示，F(xiàn)UO的未確診率為17.1%［6］；一項法國的研究則顯示103例FUO患者中未確診患者接近50%［7］。李源杰等［8］對北京協(xié)和醫(yī)院普通內科未確診的70例FUO患者進行6～10年隨訪，結果除14例失訪外，其余56例患者中仍未能確診的患者為36例（64.3%）。由于各級醫(yī)院的診治經(jīng)驗及輔助科室的技術水平不一，導致各級醫(yī)院FUO的確診率不同，隨著醫(yī)學科學的不斷發(fā)展，新的檢測手段不斷出現(xiàn)，如γ-干擾素釋放試驗、18F-FDG PET/CT掃描等，會使不同年代及年代跨度的統(tǒng)計結果出現(xiàn)差異。由于唐山緊鄰京津地區(qū)，本研究中85例原因未明的FUO患者中有21例（24.7%）出院后即轉入北京大型綜合醫(yī)院就診。因此，及時、動態(tài)、全面地對FUO的病因構成進行研究分析，對提高FUO的臨床診療水平具有重要意義。

本研究結果顯示，287例確診病因患者中，病理學及骨髓象確診4.5%，通過臨床特點確診48.1%，而SHI等［3］、馬錦玲等［4］病理確診FUO分別為14.9%和46.2%，臨床特點確診FUO分別為31.2%和25.1%。與國家大型綜合醫(yī)院比較，在有創(chuàng)檢查和病理診斷方面還有明顯的欠缺，而更多的是采用臨床診斷。

本研究結果顯示，287例確診病因患者中，感染性疾病181例（63.1%），其中細菌感染121例（66.9%），病毒感染60例（33.1%）。細菌感染中布氏菌病33例（27.3%）〔布氏桿菌凝集試驗陽性者32例（97.0%），同時血培養(yǎng)陽性者9例（27.3%），只有1例患者為血培養(yǎng)陽性而布氏桿菌凝集試驗陰性〕。SHI等［3］研究顯示北京協(xié)和醫(yī)院479例FUO感染性疾病患者中只有23例（4.8%）診斷為布氏菌病。胡振等［9］對北京醫(yī)院的以FUO為首發(fā)癥狀的布氏菌病患者進行總結，結果提示在非牧區(qū)布氏菌病可能是引起FUO的重要病因。細菌感染中結核病19例（15.7%），其中肺外結核11例（57.9%）、肺結核8例（42.1%），存在結核影像學特點者12例（63.1%），γ-干擾素釋放試驗陽性7例（36.8%），PPD陽性++～++++5例（26.3%），痰涂陽者2例（10.5%），結核病史者2例（10.5%）。SHI等［3］報道北京協(xié)和醫(yī)院479例感染性疾病患者中結核病共217例（45.3%）；馬錦玲等［4］報道的中國人民解放軍總醫(yī)院的330例感染性疾病患者中結核病為164例（49.7%），本研究結果與其相差較大。WHO報道2015年預計全球新發(fā)結核1 040萬例，而我國占到了7.7%，是僅次于印度、印度尼西亞的第三大結核病高負擔國家［10］，而結核病的細菌學診斷困難，濃縮集菌抗酸染色除了標本留取受限外，痰涂片的陽性率也較低，結核菌培養(yǎng)時間長，γ-干擾素釋放試驗很難區(qū)分潛伏性結核和活動性結核，病理取材受限，診斷性抗結核治療時間長。侍效春等［11］報道診斷性抗結核治療顯效時間平均為5.3周，故很多患者不愿接受在市級醫(yī)院進行有創(chuàng)檢查和診斷性抗結核治療，這也可能是導致北京各大型綜合醫(yī)院在FUO中結核病所占比例居高不下的原因之一。在病毒感染的60例患者中，有83.3%患者未能明確病毒種類，在SHI等［3］的研究中85.2%的患者為未能明確其他病毒感染，本研究結果與其類似。由于病毒分離及檢測技術要求高，一般的實驗室很難達到標準，臨床工作中常通過臨床特點進行診斷：病毒感染性疾病病程有自限性但時間較長，達4～8周，白細胞計數(shù)正?；蛄馨图毎壤黾?，肝功能異常，部分出現(xiàn)腎功能受損等特點。

本研究結果顯示，結締組織病57例（19.9%），其中成人Still病14例（24.6%）〔男10例（71.4%），女4例（28.6%），男女比例1∶3.07〕。SHI等［3］研究結果顯示FUO患者中結締組織病占16.9%，其中成人Still病占31.5%，提示在FUO病因構成中成人Still病在結締組織病中較多。其沒有特異性檢測指標，易引起持續(xù)高熱，診斷困難，需排除血液系統(tǒng)疾病、感染及其他免疫性疾病，14例患者中均有不同程度的皮疹、咽痛、關節(jié)腫痛、肝脾淋巴結腫大，白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率、C反應蛋白及鐵蛋白升高，抗菌藥物治療無效，除外感染及血液系統(tǒng)疾病，激素治療效果明顯。李桂葉等［12］對以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的17例成人Still病患者分析顯示，各指標的陰性預測值分別為皮疹97.2%，關節(jié)腫痛95.5%，血清鐵蛋白升高100.0%，白細胞計數(shù)＞10×109/L 96.7%，提示如上述指標陰性考慮該病的可能性極小，尤其是血清鐵蛋白未升高。

本研究結果顯示，腫瘤性疾病17例（5.9%），其中血液系統(tǒng)腫瘤10例（58.8%）〔通過骨髓象診斷6例，病理診斷2例，臨床特點結合18F-FDG PET/CT診斷2例〕。對于以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的淋巴瘤患者診斷十分困難，部分患者甚至沒有淺表淋巴結腫大的表現(xiàn)，近年應用于臨床的18F-FDG PET/CT檢查對FUO尤其對淋巴瘤等疾病的診斷提供了重要的線索和依據(jù)，對于僅有腹腔淋巴結腫大或脾大的患者，外科手術可能為最后的診斷方法。HADJADJ等［13］研究顯示18F-FDG PET/CT可為高質量的淋巴瘤組織活檢提供重要指導。ZHANG等［14］研究顯示對高齡、明顯的脾大、腹腔淋巴結腫大的淋巴瘤高?；颊?，脾切除并行病理學檢查可能成為淋巴瘤診斷的方法之一。

本研究結果顯示，其他疾病32例（11.1%），其中亞急性甲狀腺炎15例（46.9%）〔存在咽痛、咳嗽、頸部疼痛者12例（80.0%），均通過甲狀腺功能聯(lián)合甲狀腺核素靜態(tài)顯像及超聲檢查確診，入院后確診時間為2～13 d〕。馬錦玲等［4］研究FUO病例分析中并未有該病患者，SHI等［3］研究總結FUO的病例分析中亞急性甲狀腺炎占其他原因發(fā)熱的比例為9.9%，說明隨著醫(yī)學水平的提高，地市級醫(yī)院對該病作為FUO的病因認識程度增加，診斷率明顯提高，F(xiàn)UO轉上級醫(yī)院的比例明顯減少。

綜上所述，感染性疾病仍是FUO主要的病因，其中以布氏菌病和結核病常見。在FUO的診斷上不僅要根據(jù)地區(qū)及不同級別醫(yī)院的特點，也要結合病史，仔細、反復查體，充分利用臨床特點、輔助檢查及有創(chuàng)檢查的結果，以便明確診斷［15-17］。

作者貢獻：李君蕊提出構思與設計，對文章進行可行性分析，進行數(shù)據(jù)收集、整理與分析，并撰寫論文，對文章整體負責及管理監(jiān)督；姜暉、何國莉、亢瑞娜對文章的可行性進行分析，進行資料收集與整理；姜暉進行中、英文修訂及審校。

本文無利益沖突。

本研究不足：

由于檢測技術和臨床經(jīng)驗不足，本研究仍存在一定的局限性，并未診斷非結核分枝桿菌、隱球菌、青霉菌、放線菌感染及萊姆病等少見疑難病患者；在檢測方法上病理診斷的比例過低而臨床診斷比例過高，進一步表明仍需進行必要的有創(chuàng)檢查和病理診斷。

［1］PETEMDORF R G，BEESON P B.Fever of unexplained origin：report on 100 cases［J］．Medicine（Baltimore），1961，40：1-30.

［2］CUNHA B A，LORTHOLARY O，CUNHA C B.Fever of unknown origin：a clinical approach［J］．Am J Med，2015，128（10）：1138.e1-15．DOI：10.1016/j.amjmed.2015.06.001.

［3］SHI X C，LIU X Q，ZHOU B T，et al．Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years［J］．Chin Med J（Engl），2013，126（5）：808-812.

［4］馬錦玲，曹劍，王玉堂，等．不明原因發(fā)熱的病因分布及臨床特征［J］．中國醫(yī)學科學院學報，2011，33（1）：83-87．DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.2011.01.018.MA J L，CAO J，WANG Y T，et al．Etiology and clinical features of fever of unknown origin［J］．Acta Academiae Medicinae Sinicae，2011，33（1）：83-87．DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.2011.01.018.

［5］譚星宇，何權瀛.1979—2012年中文文獻報道的成人不明原因發(fā)熱病因構成分布［J］．中華內科雜志，2013，52（12）：1013-1017．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.12.005.TAN X Y，HE Q Y.Chinese literature review of etiology distribution of adult patients with fever of unknown origin from 1979 to 2012［J］．Chinese Journal of Internal Medicine，2013，52（12）：1013-1017．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.12.005.

［6］BOSILKOVSKI M，DIMZOVA M，STEVANOVIC M，et al．Fever of unknown origin—diagnostic methods in a European developing country［J］．Vojnosanit Pregl，2016，73（6）：553-558.

［7］ROBINE A，HOT A，MAUCORT-BOULCH D，et al．Fever of

unknown origin in the 2000s：evaluation of 103 cases over eleven years［J］．Presse Me，2014，43（9）：e233-240．DOI：10.1016/j.lpm.2014.02.026.

［8］李源杰，朱衛(wèi)國，王玉，等．北京協(xié)和醫(yī)院普通內科不明原因發(fā)熱出院患者長期隨訪分析［J］．中華內科雜志，2015，54（10）：851-854．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.10.007.LI Y J，ZHU W G，WANG Y，et al．Long-term outcome of patients discharged with fever of unknown origin in the Department of General Internal Medicine of Peking Union Medical College Hospital［J］．Chinese Journal of Internal Medicine，2015，54（10）：851-854．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.10.007.

［9］胡振，陳燕啟.以不明原因發(fā)熱為首發(fā)癥狀的布魯桿菌病十例臨床分析并文獻復習［J］．中國全科醫(yī)學，2017，20（11）：1389-1392．DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.023.HU Z，CHEN Y Q.Brucellosis with the initial symptom of fever of unknown origin：clinical presentation of 10 cases and literature review［J］．Chinese General Practice，2017，20（11）：1389-1392．DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.023.

［10］Global tuberculosis report 2017.Geneva：World Health Organization［R/OL］．［2017-10-13］.http：//www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

［11］侍效春，劉曉清，李俠，等．綜合醫(yī)院以不明原因發(fā)熱為表現(xiàn)的結核病100例臨床分析［J］．中華醫(yī)學雜志，2010，49（12）：1002-1005．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2010.12.004.SHI X C，LIU X Q，LI X，et al．An analysis of 100 cases of tuberculosis first presenting as fever of unknown origin in a general tertiary hospital［J］．Chinese Journal of Internal Medicine，2010，49（12）：1002-1005．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2010.12.004.

［12］李桂葉，馬麗，王國春，等．以不明原因發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)的成人斯蒂爾病17例臨床分析［J］．中華內科雜志，2010，49（10）：873-874．DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2010.10.016.

［13］HADJADJ J，NIELLY H，PIEKARSKI E，et al．Uterine intravascular lymphoma as a cause of fever of unknown origin［J］．Ann Hematol，2017，96（11）：1891-1896．DOI：10.1007/s00277-017-3117-4.

［14］ZHANG L，ZHANG W，CAI H，et al．Patients with fever of unknown origin and splenomegaly：diagnostic value of splenectomy and preoperative risk factors suggestive of underlying lymphomas［J］．Acta Haematol，2017，137（4）：240-246．DOI：10.1159/000473859.

［15］馬錦玲，劉宏偉，程友琴，等．不明原因發(fā)熱689例病因分析［J］．疑難病雜志，2010，9（8）：587-589.

［16］盛輝，苑春莉，劉波.不明原因發(fā)熱患者的診斷與病因分析［J］．疑難病雜志，2007，6（3）：164-167.

［17］林冰.發(fā)熱待查住院452例臨床資料對比分析［J］．疑難病雜志，2006，5（6）：424-426.

（收稿日期：2017-11-08；修回日期：2017-12-30）

（本文編輯：劉新蒙）