田佳樂(lè)，賈紅梅

(放射性藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，北京 100875)

根據(jù)世界核協(xié)會(huì)(World Nuclear Association)的統(tǒng)計(jì)，2016年，全球放射性同位素市場(chǎng)價(jià)值96億美元，預(yù)計(jì)到2021年將達(dá)到約170億美元，其中醫(yī)用放射性同位素約占80%[1]。眾所周知，在醫(yī)用放射性核素中，99mTc為最佳單光子顯像核素(T1/2=6.01h，Eγ=140keV)，可以從99Mo-99mTc發(fā)生器方便得到，99mTc-放射性藥物可以通過(guò)其藥盒化(kit)的標(biāo)記前體方便制備，因此，99mTc被譽(yù)為核醫(yī)學(xué)的“戰(zhàn)馬”。此外，锝具有從-1價(jià)到+7價(jià)的各種化學(xué)價(jià)態(tài)，其豐富的配位化學(xué)性質(zhì)為設(shè)計(jì)合成具有不同生物分布特性的锝放射性藥物提供了廣闊的應(yīng)用前景。目前，用于臨床的99mTc-放射性藥物可以對(duì)人體所有臟器進(jìn)行顯像，其SPECT顯像年檢查總數(shù)約有4000萬(wàn)人次，約占全球所有核醫(yī)學(xué)診斷總數(shù)的80%。在中國(guó)，2015年的單光子顯像年檢查總數(shù)占核醫(yī)學(xué)診斷總數(shù)的82%[2]。其中，99mTc-放射性藥物是用于臨床單光子顯像的主要藥物。

根據(jù)99mTc在藥物分子中起到的作用不同，99mTc-放射性藥物可分為兩類：“99mTc-essential”放射性藥物和“99mTc-tagged”放射性藥物?！?9mTc-essential”放射性藥物的特點(diǎn)是：99mTc是藥物分子的重要組成部分，且決定藥物分子的理化性質(zhì)和生物靶向性，藥物分子若沒(méi)有99mTc即失去靶向目標(biāo)器官或組織或靶向特異受體等功能?！?9mTc-tagged”放射性藥物的特點(diǎn)是單抗、多肽或激素等生物靶向分子通過(guò)直接標(biāo)記法或通過(guò)雙功能聯(lián)接劑(bifunctional conjugating agents,BFCA，指的是既含有與99mTc配位的基團(tuán)，又含有與生物大分子反應(yīng)形成共價(jià)結(jié)合的功能基團(tuán))與99mTc聯(lián)接，且99mTc的引入基本不影響這些生物靶向分子的性質(zhì)，只起示蹤作用[3]。

縱觀锝放射性藥物的發(fā)展，根據(jù)其生物分布性質(zhì)和制備方法可以將其分成3個(gè)發(fā)展階段[4]。第一代99mTc-放射性藥物指的是目前臨床上廣泛使用的灌注顯像劑，主要用于器官或組織(如腦、心肌、肝、肺、腎等器官)的灌注顯像。這些藥物可以通過(guò)即時(shí)藥盒方便制備，其特點(diǎn)是以锝為核心，即配體與99mTc配位前不具有生物活性，屬于“99mTc-essential”放射性藥物；該類99mTc-放射性藥物的生物分布性質(zhì)主要由脂溶性、電荷和配合物大小等理化性質(zhì)決定。第二代99mTc-放射性藥物指的是特異靶向的示蹤劑，如與特異受體結(jié)合的99mTc-放射性藥物；該類放射性藥物的特點(diǎn)是通過(guò)雙功能聯(lián)接劑方法制備，99mTc的引入基本不影響生物靶向分子與特異受體的結(jié)合。第三代99mTc-放射性藥物指的是利用整體法設(shè)計(jì)的靶向特異受體等生物大分子的99mTc-放射性藥物，即用99mTc-螯合基團(tuán)替換受體配體分子的一部分結(jié)構(gòu)，盡量保持原有配體分子的大小、形狀和結(jié)構(gòu)，也屬于“99mTc-essential”放射性藥物；與第一代99mTc-放射性藥物不同的是，這些藥物靶向特異受體等生物大分子，而不是靶向器官的灌注顯像劑。

本文介紹臨床上正在使用的、處于臨床試驗(yàn)階段或臨床研究階段的99mTc-放射性藥物，根據(jù)99mTc-放射性藥物的特點(diǎn)和靶向性，對(duì)99mTc-放射性藥物的發(fā)展前景和發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)述。

1 99mTc-放射性藥物的臨床使用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

1.1 正在臨床使用的99mTc-放射性藥物

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的正在臨床使用的锝[99mTc]放射性藥物列于表1。其中，99mTc tilmanocept是FDA于2013年3月批準(zhǔn)的前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)顯像劑，通過(guò)與巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面甘露糖受體(mannose receptor，也稱為CD206)特異性結(jié)合而濃集于淋巴組織，用于乳腺癌和黑色素瘤的術(shù)中淋巴結(jié)定位。

表1 FDA批準(zhǔn)的正在臨床使用的99mTc-放射性藥物1)Table 1 Examples of FDA-approved 99mTc-radiopharmaceuticals used in clinic

注：1) https:∥www.fda.gov.

Tilmanocept是二亞乙基三胺五乙酸甘露糖右旋糖苷(DTPA mannosyl detran)的通用名，由多個(gè)甘露糖、DTPA片段以及葡聚糖骨架(右旋糖酐，detran)組成的分子，平均直徑為7 nm[5]。其中，甘露糖是與甘露糖受體的結(jié)合部位，DTPA與99mTc螯合形成配合物。與99mTc標(biāo)記的硫膠體(99mTc Sulphur Colloid，整體尺寸相對(duì)較大且顆粒大小不均)和99mTc標(biāo)記的人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)納米膠體(4～80 nm)等非特異前哨淋巴結(jié)顯像劑相比，99mTc tilmanocept具有快速濃集于前哨淋巴結(jié)、從注射部位快速清除以及在其余各級(jí)淋巴結(jié)攝取低等優(yōu)點(diǎn)。值得一提的是，臨床級(jí)別的右旋糖酐具有分子粒徑均勻、便宜、安全和溶于水等特點(diǎn)，可以將多個(gè)功能基團(tuán)(包括與特異受體結(jié)合的靶向分子、與99mTc或其他放射性金屬核素螯合的雙功能聯(lián)接劑)引入到該大分子骨架上。99mTc tilmanocept不僅是近年來(lái)前哨淋巴結(jié)顯像劑的突出成果，而且其設(shè)計(jì)策略為設(shè)計(jì)性質(zhì)更優(yōu)的前哨淋巴結(jié)顯像劑以及設(shè)計(jì)多模態(tài)顯像劑提供了很好的借鑒作用[6]。

中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)的正在臨床使用的锝[99mTc]放射性藥物列于表2，含10種99mTc-放射性藥物。需要指出的是，目前CFDA網(wǎng)站上的锝[99mTc]放射性藥物是正在臨床使用的藥物，與收入到中國(guó)藥典中的锝[99mTc]放射性藥物不完全相同。锝[99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液、锝[99mTc]依替菲寧注射液、锝[99mTc]噴替酸鹽注射液、锝[99mTc]植酸鹽注射液、锝[99mTc]焦磷酸鹽注射液、锝[99mTc]聚合白蛋白注射液、锝[99mTc]雙半胱氨酸注射液、锝[99mTc]雙半胱乙脂注射液、锝[99mTc]甲氧異腈注射液和高锝[99mTc]酸鈉注射液，以及注射用亞錫亞甲基二磷酸鹽、注射用亞錫依替菲寧、注射用亞錫噴替酸、注射用亞錫植酸鈉、注射用亞錫焦磷酸鈉、注射用亞錫聚合白蛋白藥盒被收入2015年中國(guó)藥典。值得一提的是，锝[99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液用于骨顯像，而锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(商品名為云克)被CFDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等疾病，后者是中國(guó)自主研制成功的高效低毒放射性治療藥物。

表2 CFDA批準(zhǔn)的正在臨床使用的99mTc-放射性藥物1)Table 2 Examples of CFDA-approved 99mTc-radiopharmaceuticals used in clinic

注：1) http:∥app2.sfda.gov.cn

此外，99mTc-DTPA-半乳糖人血清白蛋白(99mTc-GSA)是去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor,ASGP-R)的特異性配體，注射后可迅速濃集到肝臟，30 min即可清晰成像。其注射液于1992年在日本批準(zhǔn)上市。由于去唾液酸糖蛋白受體與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能直接相關(guān)，術(shù)前用99mTc-GSA進(jìn)行肝受體顯像，不僅可以定量評(píng)估肝臟整體功能，而且可以評(píng)估剩余(局部)肝臟功能、估計(jì)安全切除的范圍，預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等。該顯像劑主要用于急、慢性肝臟疾病、肝硬化、懷疑肝臟占位性病變擬進(jìn)行肝臟手術(shù)切除等需評(píng)價(jià)肝功能的患者。我國(guó)目前已經(jīng)研制成功該顯像劑的配套藥盒[7]，具有標(biāo)記方法簡(jiǎn)便、標(biāo)記率高，利于臨床使用等優(yōu)點(diǎn)，該顯像劑在我國(guó)處于臨床研究階段。

1.2 處于臨床試驗(yàn)階段或臨床研究階段的99mTc-放射性藥物

處于臨床試驗(yàn)階段或臨床研究階段的部分99mTc-放射性藥物列于表3。

表3 處于臨床試驗(yàn)階段或臨床研究階段的部分99mTc-放射性藥物1)Table 3 Examples of 99mTc-radiopharmaceuticals used in clinical trials or clinical studies

注：1) https:∥clinicaltrials.gov

1.2.1靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的探針

前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)也稱為葉酸水解酶Ⅰ或谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一種在前列腺癌上皮細(xì)胞中高表達(dá)的金屬肽酶[27]，尤其在低分化和轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞中高度過(guò)表達(dá)[28-29]，是診斷和治療前列腺癌高特異性、高敏感性的理想靶標(biāo)。近年來(lái)，靶向PSMA的放射性藥物已成為前列腺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。迄今為止，靶向PSMA的18F和68Ga等標(biāo)記的PET顯像劑、123I和99mTc等標(biāo)記的SPECT顯像劑以及177Lu等標(biāo)記的用于治療的放射性藥物相繼報(bào)道，有些藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[30-31]。其中，99mTc-MIP-1404目前已經(jīng)完成三期臨床試驗(yàn)[8]，有可能成為第一個(gè)被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的靶向PSMA的放射性藥物。

99mTc-MIP-1404是第一個(gè)用于人體臨床試驗(yàn)的第三代锝放射性藥物，它是含有谷氨酸-尿素-谷氨酸藥效團(tuán)的小分子PSMA抑制劑，通過(guò)第二代單氨基酸螯合劑(single-amino-acid chelator,SAAC)TIM與99mTc(CO)3形成配合物，對(duì)PSMA有納摩爾親和性(Kd=1.07 nmol/L，LNCaP細(xì)胞)。荷LNCaP腫瘤裸鼠的生物分布結(jié)果表明，該示蹤劑從腎臟和大多數(shù)非靶組織快速清除，注射后4 h的腫瘤攝取值為11.0%ID/g，腫瘤/血比和腫瘤/骨骼肌比分別是550和157，SPECT顯像結(jié)果也表明該配合物僅在表達(dá)PMSA的腎臟和腫瘤部位特異攝取，通過(guò)膀胱清除[32]。與含有谷氨酸-尿素-賴氨酸藥效團(tuán)的99mTc-MIP-1405相比[33]，99mTc-MIP-1404濃集于膀胱的放射性相對(duì)較低，且能檢測(cè)到前列腺癌患者中大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移病灶和軟組織病灶。此外，當(dāng)前列腺癌患者的前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)水平大于2μg/L或低于該閾值時(shí)，99mTc-MIP-1404 SPECT/CT顯像的檢出率分別為90%和54%(225名患者)[34]，說(shuō)明99mTc-MIP-1404對(duì)PSMA陽(yáng)性病灶的檢測(cè)與定位比較成功。

此外，99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA在前列腺癌患者中顯示高的腫瘤特異性攝取，平均腫瘤/背景比為8.99(3 h)，能夠檢測(cè)骨、軟組織和淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移病灶，也是非常有希望的靶向PSMA的99mTc放射性藥物[35]。

1.2.2靶向CD20抗原的探針

前哨淋巴結(jié)(SLN)轉(zhuǎn)移與否是乳腺癌最重要的預(yù)后因素，如何準(zhǔn)確定位SLN進(jìn)行分期至關(guān)重要。Rituximab(利妥昔單抗，商品名：美羅華)是一種靶向B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的人鼠嵌合單克隆抗體，通過(guò)與CD20特異性結(jié)合而定位于SLN中[36]，于1997年被FDA批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院首次將99mTc-Rituximab用于SLN顯像。在2 217名患者的臨床研究中，99mTc-Rituximab SLN顯像和前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)的成功率分別為98.8%和99.9%，表明99mTc-Rituximab是一種安全有效的SLN顯像劑。99mTc-Rituximab能有效提升乳腺癌患者手術(shù)切除的精準(zhǔn)性，降低手術(shù)創(chuàng)面，提高術(shù)后生活質(zhì)量，目前已經(jīng)成為乳腺癌病人手術(shù)前的常規(guī)檢查手段，同時(shí)，該檢測(cè)方法還用于黑色素瘤SLN的活檢指導(dǎo)[37]。此外，99mTc-Rituximab還可用于非霍奇金淋巴瘤的顯像[38]和評(píng)估炎癥性自身免疫性疾病患者受影響器官的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)情況[39]。

1.2.3靶向整合素αvβ3的探針

整合素αvβ3在正常組織和成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)低表達(dá)或不表達(dá)，在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和多種惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌、前列腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤新生血管的形成、侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[40-41]。

(1)99mTc-3PRGD2

99mTc-聯(lián)肼尼克酰胺-3聚乙二醇-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽二聚體(99mTc-HYNIC-3PEG4-E[c(RGDfK)2],99mTc-3PRGD2)是一種99mTc標(biāo)記的二聚環(huán)狀RGD肽，對(duì)整合素αvβ3具有高親和性(IC50= 9.07 nmol/L)。該藥物在裸鼠模型中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴體內(nèi)以及臨床研究中均顯示出快速血清除率，通過(guò)腎臟迅速清除出體外[42-43]。作為一種腫瘤顯像劑，99mTc-3PRGD2對(duì)惡性肺癌十分敏感，能夠檢測(cè)出大部分淋巴結(jié)與骨轉(zhuǎn)移，而在良性腫瘤中則顯示出較低的T/B值[44]。在最新的99mTc-3PRGD2多中心臨床研究中，當(dāng)99mTc-3PRGD2與18F-FDG靈敏度相當(dāng)(88.3% vs 90.7%,P=0.557)時(shí)，99mTc-3PRGD2SPECT/CT在單區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中顯示出比18F-FDG PET/CT更高的特異性(94.6% vs 75.0%,P=0.008),而在肺癌診斷中與18F-FDG PET/CT無(wú)顯著性差異，是一種極具前景的腫瘤顯像劑[45]。此外，99mTc-3PRGD2也用于監(jiān)測(cè)肝纖維化的進(jìn)程與恢復(fù)[46]以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的平面成像[47]。目前，99mTc-3PRGD2已用于乳腺病變的鑒別診斷[48]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期診斷[49]、晚期肺腺癌的療效評(píng)價(jià)與預(yù)后[50]等臨床研究，該藥物已經(jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

(2)99mTc-NC100692(Maraciclatide)

99mTc-NC100692是一種含有RGD序列的螯合肽，與整合素αvβ3以高親和力(Ki≈1nmol/L)特異性結(jié)合[51]。在對(duì)惡性乳腺腫瘤顯像的有效性和安全性評(píng)估試驗(yàn)[52]中，99mTc-NC100692檢測(cè)出22個(gè)惡性病灶中的19個(gè)(86%)，具有良好的安全性和耐受性。在8例高度懷疑為乳腺癌的患者中，99mTc-NC100692配合專用γ相機(jī)LumaGEM進(jìn)行閃爍顯像，檢測(cè)出11個(gè)惡性腫瘤中的9個(gè)，大小為6～20 mm[53]。另外，還進(jìn)行了99mTc-NC100692檢測(cè)乳腺癌或肺癌轉(zhuǎn)移病灶的可行性的臨床試驗(yàn)。在10名乳腺癌患者中，99mTc-NC100692檢測(cè)出7個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶中的1個(gè)，5個(gè)肺轉(zhuǎn)移病灶中的4個(gè)，17個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶中的8個(gè)，1個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶中的1個(gè)。15名肺癌患者中，檢測(cè)出2個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶中的0個(gè)，18個(gè)肺部病灶中的17個(gè)，2個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶中的2個(gè)，9個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶中的7個(gè)。以上結(jié)果說(shuō)明99mTc-NC100692在檢測(cè)乳腺癌和肺癌的肺部和腦部轉(zhuǎn)移是可行的，而對(duì)肝臟和骨骼轉(zhuǎn)移的檢測(cè)則較差[54]。目前，99mTc-NC100692已完成二期臨床研究[24]。

1.2.4靶向磷脂酰絲氨酸(PS)的探針

在細(xì)胞凋亡早期，原本位于細(xì)胞膜內(nèi)層的磷脂酰絲氨酸(PS)翻轉(zhuǎn)，暴露于細(xì)胞膜外表面。在鈣離子存在下，人體內(nèi)源性蛋白膜聯(lián)蛋白V(Annexin V)能夠與PS緊密結(jié)合(Kd=0.1nmol/L)[55]。用不同的放射性核素標(biāo)記Annexin V可以對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行可視化成像。其中，99mTc標(biāo)記的Annexin V是迄今為止研究最深入、應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞凋亡顯像劑，已有多種利用不同類型螯合劑和共配體開(kāi)發(fā)出的99mTc-Annexin V放射性藥物[56]。

99mTc-BTAP-Annexin V(也稱為99mTc-Apomate)是99mTc-N2S2核心配合物，也是第一個(gè)用于人體試驗(yàn)的99mTc-Annexin V放射性藥物。一期臨床研究結(jié)果顯示，其放射性隨時(shí)間主要濃集于腎、肝和膀胱中。該藥物已成功用于急性心臟移植排斥和心內(nèi)腫瘤的細(xì)胞凋亡顯像，以及肺癌、乳腺癌、淋巴瘤患者化放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡顯像。但是，該顯像劑顯示快速腸排泄，可能會(huì)妨礙其在腹部區(qū)域的細(xì)胞凋亡顯像[57-58]。此外，該顯像劑制備時(shí)間長(zhǎng)，放射化學(xué)產(chǎn)率相對(duì)較低，不利于其臨床應(yīng)用。

另一種99mTc標(biāo)記的Annexin V藥物99mTc-i-Annexin V也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，主要濃集于腎臟，肝臟的放射性濃集相對(duì)較低，主要通過(guò)尿液排出體外，生物半衰期為62 h。從劑量學(xué)的角度來(lái)看，99mTc-i-Annexin V十分適合于細(xì)胞凋亡成像[59]。但是，利用藥盒制備99mTc-i-Annexin V時(shí)存在標(biāo)記率低和放射化學(xué)純度低的問(wèn)題，不適于臨床使用。

目前，99mTc-HYNIC-Annexin V是臨床使用最廣泛的99mTc-Annexin V放射性藥物[60-62]。它具有良好的生物分布性質(zhì)，幾乎全部通過(guò)尿液排出，可以用于腹部及胸部的細(xì)胞凋亡成像[63]。此外，99mTc-HYNIC-Annexin V的制備過(guò)程只需要一步反應(yīng)，不僅簡(jiǎn)便快捷，而且放射化學(xué)產(chǎn)率高，不需要純化，產(chǎn)品的比活度高，適合常規(guī)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用[64-65]。

1.2.5靶向葉酸受體的探針

相對(duì)于正常細(xì)胞，葉酸受體在卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌等許多源于上皮組織的惡性腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)[66]。對(duì)于乳腺癌等，葉酸受體的表達(dá)與腫瘤的分級(jí)和預(yù)后關(guān)系密切。因此，葉酸受體已成為抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)，放射性核素標(biāo)記的靶向葉酸受體的探針則可以對(duì)葉酸受體進(jìn)行無(wú)創(chuàng)顯像，從而檢測(cè)靶向葉酸受體抗癌藥物的治療療效。99mTc-Etarfolatide也稱為99mTc-EC20，是99mTcO-N3S核心標(biāo)記的葉酸衍生物，與葉酸受體親和性高并特異結(jié)合[67]。臨床試驗(yàn)[68]結(jié)果表明，99mTc-Etarfolatide在腎臟和膀胱攝取高，代謝途徑為尿排泄，可以進(jìn)行腫瘤和炎癥細(xì)胞顯像。但是，該顯像劑肝臟攝取較高，不能用于肝臟轉(zhuǎn)移病灶的檢測(cè)。作為葉酸受體顯像劑和抗癌藥物Vintafolide(EC145)、EC1456的伴侶顯像劑，99mTc-Etarfolatide已進(jìn)行過(guò)大量臨床試驗(yàn)[69-72]。由于Vintafolide沒(méi)有預(yù)期的治療效果，已停止Vintafolide的臨床研究，也撤銷了它在歐洲藥品管理局(EMA)的上市申請(qǐng)[73]。目前，99mTc-Etarfolatide與EC1456一起正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)[25-26]。

1.2.6靶向多功能葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的探針/代謝顯像劑

18F-FDG被譽(yù)為“世紀(jì)分子”，研究能與18F-FDG性質(zhì)相當(dāng)?shù)?9mTc標(biāo)記的代謝顯像劑一直是努力的方向。與18F-FDG類似，99mTc標(biāo)記的雙半胱氨酸-脫氧葡萄糖(99mTc-ethylenedicysteine-deoxyglucose,99mTc-ECDG)能夠經(jīng)多功能葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)腫瘤進(jìn)行顯像。研究表明，99mTc-ECDG在肺腫瘤細(xì)胞系中的攝取與18F-FDG相當(dāng)，在細(xì)胞內(nèi)的攝取機(jī)制與代謝途徑與18F-FDG類似，能夠用于腫瘤成像[74]以及腫瘤治療療效評(píng)估[75]。臨床試驗(yàn)[76]發(fā)現(xiàn)，99mTc-ECDG具有高靶/非靶比、濃集程度與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)以及安全有效等特點(diǎn)，在對(duì)晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌局部放化療的早期反應(yīng)的評(píng)價(jià)中，顯示出較好的初步結(jié)果[77]。另外，99mTc-ECDG還可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷與療效評(píng)估，具有區(qū)分退行性和炎癥性關(guān)節(jié)疾病、評(píng)估炎癥過(guò)程、評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)以及對(duì)輕度和早期疾病的診斷等方面的潛力[76]。盡管與18F-FDG在分子結(jié)構(gòu)、全身分布以及生物動(dòng)力學(xué)方面有許多相似之處，99mTc-ECDG與18F-FDG仍具有許多不同，例如，18F-FDG在腦和心肌顯示出高攝取，而99mTc-ECDG不能穿過(guò)血腦屏障，在心肌攝取也較少。

可喜的是，我國(guó)學(xué)者Zhang等[78]報(bào)道的以脫氧葡萄糖為生物靶向分子，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾合成的99mTc標(biāo)記的葡萄糖類衍生物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有與18F-FDG相當(dāng)?shù)男再|(zhì)，期待后續(xù)臨床研究結(jié)果和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致，實(shí)現(xiàn)99mTc標(biāo)記的放射性藥物的突破。

1.3 計(jì)算化學(xué)在99mTc-放射性藥物中的應(yīng)用

2 99mTc-放射性藥物的發(fā)展趨勢(shì)

2.1 99mTc-放射性藥物將繼續(xù)發(fā)揮重要作用

自美國(guó)2015年提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)計(jì)劃以來(lái)，中國(guó)也啟動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療研究計(jì)劃。精準(zhǔn)醫(yī)療的提出，提供了實(shí)現(xiàn)新的醫(yī)學(xué)突破的前所未有的最好機(jī)會(huì)。眾所周知，CT、超聲和MRI分子影像技術(shù)可以顯示人體解剖結(jié)構(gòu)和生理功能，主要用于解剖學(xué)診斷，而核成像和光學(xué)成像技術(shù)可以在尚無(wú)解剖病變前檢出疾病的異常，提供功能的、代謝的、分子水平的信息。PET/CT、PET/MRI和SPECT/CT等融合技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，既可以提供解剖學(xué)信息，又可以從分子水平上顯示活體代謝和功能變化的不同生物過(guò)程，從分子或細(xì)胞水平上揭示疾病產(chǎn)生的機(jī)理。因此，利用分子影像技術(shù)，在體定量觀察分子水平生物改變是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最佳途徑。由于只有利用PET或SPECT分子探針，PET/CT、PET/MRI和SPECT/CT等融合技術(shù)才能顯示活體的不同生物過(guò)程。因此，PET和SPECT放射性藥物是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心。現(xiàn)代分子核醫(yī)學(xué)需要各種靶向的放射性藥物，決定其價(jià)值的關(guān)鍵因素是放射性示蹤劑對(duì)特定靶點(diǎn)的選擇性和特異性。

根據(jù)1980—2012期間PET和SPECT發(fā)表論文統(tǒng)計(jì)(PubMed)，21世紀(jì)以來(lái)，盡管PET和SPECT均呈現(xiàn)發(fā)展趨勢(shì)，但PET論文呈指數(shù)倍增，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出SPECT論文發(fā)表數(shù)量[83]。因此，PET放射性藥物近年來(lái)呈快速發(fā)展勢(shì)頭，其未來(lái)的發(fā)展速度有可能超過(guò)SPECT放射性藥物的發(fā)展。但是，若考慮臨床顯像儀器數(shù)量、診斷費(fèi)用以及放射性診斷核素來(lái)源方便等因素，臨床上使用的99mTc標(biāo)記的放射性藥物的SPECT顯像仍占臨床放射性藥物診斷總數(shù)的70%～80%。就中國(guó)而言，截至2015年12月31日，我國(guó)共有正電子顯像設(shè)備246臺(tái)，PET(CT)年檢查總數(shù)46.936 4萬(wàn)例，單光子顯像設(shè)備774臺(tái)，單光子顯像年檢查總數(shù)210.628 3萬(wàn)例[2]。從以上數(shù)據(jù)看，SPECT的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于PET，SPECT顯像仍是核醫(yī)學(xué)臨床診斷疾病的主要手段，而99mTc-放射性藥物占臨床SPECT顯像的絕大部分。與PET藥物相比，99mTc-放射性藥物起步更早，發(fā)展更成熟，SPECT顯像儀器更普及，顯像成本更低，在目前和未來(lái)的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，99mTc-放射性藥物仍會(huì)保持在核醫(yī)學(xué)臨床診斷中的領(lǐng)軍地位，尤其是在包括我國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家的醫(yī)院和核醫(yī)學(xué)中心中，99mTc-放射性藥物的地位在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)仍將不可替代。此外，不同于正電子核素，單光子核素顯像的分辨率不存在理論極限，不斷改進(jìn)SPECT，提高其探測(cè)效率，定量SPECT的時(shí)代即將到來(lái)[84-85]。如碲鋅鎘(CZT)探測(cè)器可直接將γ光子轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，CZT探測(cè)器SPECT可以大幅提高空間分辨率、能量分辨率和靈敏度等，并減少顯像劑注射劑量，縮短掃描時(shí)間[86]。因此，綜合考慮臨床顯像儀器數(shù)量、儀器的不斷發(fā)展、診斷費(fèi)用、放射性診斷核素來(lái)源方便以及在分子水平上實(shí)現(xiàn)真正功能診斷方面等因素，99mTc標(biāo)記的放射性藥物未來(lái)仍將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，與其他SPECT藥物和PET藥物將繼續(xù)在診斷人類疾病方面發(fā)揮重要作用，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，平行發(fā)展[87]。

2.2 99mTc-放射性藥物將推動(dòng)188Re-放射性治療藥物的發(fā)展

在治療領(lǐng)域，診斷治療雙功能放射性核素(dual-purpose theragnostic radionuclides)也是目前熱點(diǎn)之一，即利用特異“診斷治療雙功能放射性核素”或“診斷/治療放射性核素對(duì)”，對(duì)同一患者首先進(jìn)行治療前低劑量的顯像(利用發(fā)射正電子或單光子的放射性核素進(jìn)行PET/CT或SPECT/CT顯像)，根據(jù)得到的藥物分布、劑量和最大耐受劑量等信息探索得到最有效治療所需要的放射性治療劑量，然后再實(shí)施放射性核素高劑量治療，達(dá)到對(duì)癌癥患者的個(gè)性化治療。診斷治療的理想情況是利用同一放射性核素對(duì)癌癥患者既進(jìn)行診斷又實(shí)施治療，其次是應(yīng)用具有相同電子結(jié)構(gòu)的“診斷/治療放射性核素對(duì)”[88]。由于鑭系收縮，锝錸性質(zhì)極為相似，99mTc標(biāo)記的配合物結(jié)構(gòu)常利用制備其相應(yīng)的錸配合物來(lái)確定。而188Re也具有優(yōu)良的核性質(zhì)，可以很方便地從188W-188Re發(fā)生器得到，是一種極具前途的治療用放射性核素。因此，99mTc和188Re是一對(duì)理想的“診斷/治療放射性核素對(duì)”。利用99mTc標(biāo)記的顯像劑對(duì)腫瘤進(jìn)行顯像，得到腫瘤相關(guān)信息，確定放射性核素治療的最佳劑量。然后利用188Re標(biāo)記的放射性藥物對(duì)腫瘤進(jìn)行針對(duì)性地靶向分子治療。由于不同癌癥患者的腫瘤所處的狀態(tài)不同，根據(jù)99mTc標(biāo)記的示蹤劑顯示的腫瘤狀態(tài)不同，確定其相應(yīng)的188Re標(biāo)記的放射性藥物的腫瘤治療方案。因此，加強(qiáng)99mTc/188Re標(biāo)記的診斷治療雙功能放射性藥物的研究，推動(dòng)“診斷/治療放射性核素對(duì)”的臨床使用，能加速實(shí)現(xiàn)癌癥患者的個(gè)性化診斷和治療[89]。

2.3 99mTc-放射性藥物的發(fā)展趨勢(shì)

眾所周知，利用分子影像技術(shù)，結(jié)合反映特異生命過(guò)程的可視化分子探針可以在活體水平上無(wú)創(chuàng)、高靈敏地顯示人體生物化學(xué)過(guò)程，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療最直接的手段。因此，需要發(fā)掘反映活體特異生物化學(xué)過(guò)程的新靶點(diǎn)，并探索開(kāi)發(fā)相應(yīng)的靶向分子。對(duì)于給定的靶點(diǎn)，需要選擇最合適的放射性核素，設(shè)計(jì)合成對(duì)特定受體等靶點(diǎn)親和性高和特異性高的靶向分子探針。對(duì)于99mTc標(biāo)記的放射性藥物，靶向腫瘤、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、炎癥感染等分子探針仍舊是其重點(diǎn)研究方向。

需要指出的是，與11C、18F和123I等放射性核素不同，在有機(jī)小分子先導(dǎo)化合物中引入99mTc的同時(shí)，需要同時(shí)引入與锝配位的螯合劑。而锝及其螯合基團(tuán)的引入通常會(huì)改變整個(gè)锝配合物的體積、構(gòu)型，進(jìn)而會(huì)改變配合物對(duì)相應(yīng)受體的親和性和選擇性。因此，99mTc標(biāo)記的小分子SPECT顯像劑會(huì)面臨極大的挑戰(zhàn)。對(duì)于99mTc標(biāo)記的CNS受體顯像劑，進(jìn)腦量低一直是限制其發(fā)展的瓶頸。迄今為止，只有99mTc-TRODAT-1進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[19]。臨床正在使用或處于臨床試驗(yàn)階段的CNS顯像劑主要為11C或18F標(biāo)記的放射性藥物。但是，值得一提的是，隨著第三代99mTc標(biāo)記的放射性藥物的研發(fā)，尤其是三羰基環(huán)戊二烯基锝([(Cp-R)99mTc(CO)3])核心的配合物，不但對(duì)特異靶點(diǎn)具有合適的親和性和選擇性，而且具有較高的腦攝取值。近年來(lái)，我國(guó)在99mTc標(biāo)記的腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)顯像劑和腦σ受體顯像劑領(lǐng)域取得了很大進(jìn)展。其中，Zhang等[90]設(shè)計(jì)的99mTcO-N2S2核心標(biāo)記的配合物是首例用于猴子顯像的99mTc標(biāo)記的Aβ斑塊顯像劑，該配合物對(duì)Aβ1-42蛋白具有高親和性(Ki=13.4 nmol/L)，在ICR小鼠的初始腦攝取值達(dá)2.10%ID/g(2min)，在恒河猴腦攝取為1.94%～2.63%ID(SPECT/CT顯像實(shí)驗(yàn)，20min)。此外，Wang等[91]設(shè)計(jì)合成的[(Cp-R)99mTc(CO)3]核心配合物對(duì)σ1受體具有高親和性和高亞型選擇性，在ICR小鼠的初始腦攝取值達(dá)3.25%ID/g(15min)。上述研究結(jié)果促進(jìn)了99mTc標(biāo)記的CNS示蹤劑的進(jìn)展，期待隨著新的锝配位核心的出現(xiàn)，不斷提高99mTc標(biāo)記的CNS顯像劑的腦攝取值，從而打破該類藥物進(jìn)腦量低的瓶頸。

同時(shí)，應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到，放射性核素標(biāo)記的CNS藥物不但需要穿過(guò)血腦屏障，而且要具備與腦內(nèi)特定靶點(diǎn)具有高親和性和選擇性、體內(nèi)與特定靶點(diǎn)特異結(jié)合、代謝物不能進(jìn)腦等性質(zhì)。因此，發(fā)展99mTc標(biāo)記的CNS顯像劑難度極大。

2.4 大力加強(qiáng)基礎(chǔ)锝配位化學(xué)的研究

為了進(jìn)一步推動(dòng)99mTc標(biāo)記的放射性藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，需要大力加強(qiáng)基礎(chǔ)锝配位化學(xué)的研究，需要不斷發(fā)展新的配位核心和新的標(biāo)記方法[92]。新的配位核心會(huì)促進(jìn)研制出新的反映活體生物化學(xué)過(guò)程的靶向分子探針，新的標(biāo)記方法則是進(jìn)一步將新型放射性藥物推向臨床的關(guān)鍵。對(duì)于臨床上使用的99mTc標(biāo)記的放射性藥物，理想制備方法是把高锝酸鈉(99mTcO4Na)淋洗液直接注入到藥盒，室溫下振搖即可得到適于注射的99mTc標(biāo)記的放射性藥物。目前，新型99mTc標(biāo)記的放射性藥物的制備離這個(gè)目標(biāo)尚遠(yuǎn)。如Li等[93]設(shè)計(jì)合成的[(Cp-R)99mTc(CO)3]核心配合物對(duì)σ2受體具有高親和性、選擇性和特異性，有潛力用于腫瘤增殖狀態(tài)的顯像。但該類99mTc-放射性藥物的臨床轉(zhuǎn)化，取決于是否開(kāi)發(fā)出水相標(biāo)記、簡(jiǎn)單純化后即符合臨床注射液的方法。也就是說(shuō)，只有不斷發(fā)展新型高效、簡(jiǎn)便、易普及的標(biāo)記技術(shù)，才能滿足新型99mTc-放射性藥物的臨床轉(zhuǎn)化需求。

3 小結(jié)

實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，需要分子影像技術(shù)和靶向人類疾病不同靶點(diǎn)以及反映特定生物過(guò)程的分子探針。99mTc-放射性藥物與其他SPECT藥物以及PET藥物在疾病的臨床診斷與預(yù)后、治療療效評(píng)估中優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮著重要作用。為了繼續(xù)保持99mTc-放射性藥物在臨床核醫(yī)學(xué)的地位，需要探索新的靶點(diǎn)，加強(qiáng)基礎(chǔ)锝配位化學(xué)研究，開(kāi)發(fā)锝配合物新的配位核心，最終研制出反映活體生物化學(xué)過(guò)程或特異靶向體內(nèi)生物分子的新型99mTc-放射性藥物，同時(shí)發(fā)展出適于臨床使用的99mTc標(biāo)記技術(shù)等。加速新型99mTc-放射性藥物的研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化，99mTc-放射性藥物的發(fā)展將會(huì)踏上一個(gè)新的臺(tái)階，更好地為人類健康服務(wù)。

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