李立強(qiáng)，王 風(fēng)，劉特立，朱 華，楊 志

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 核醫(yī)學(xué)科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

PET/CT(positron emission tomography/computed tomography)基于PET與CT的有機(jī)結(jié)合，是一種無創(chuàng)的分子影像疾病檢測(cè)手段，可以同時(shí)獲得病變部位的功能代謝狀況和精確的解剖結(jié)構(gòu)定位，具有超高的靈敏度及分辨率，廣泛應(yīng)用于臨床的疾病診斷及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究等方面。目前，用于PET/CT疾病診斷及研究的正電子核素主要以11C、13N、15O及18F為主，但這些核素半衰期較短(11C：T1/2=20 min；13N：T1/2=10 min；15O：T1/2=2min;18F：T1/2=110min)，不適用于合成工藝較為復(fù)雜、耗時(shí)較長的標(biāo)記分子探針，此外，在具有較長時(shí)間間隔的延時(shí)疾病掃描中也存在局限性。

碘放射性同位素(123I、125I、124I及131I)是一類核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)應(yīng)用核素，通常用于對(duì)單克隆抗體或其他類型的分子探針進(jìn)行放射性標(biāo)記，在核醫(yī)學(xué)疾病診斷、顯像定量分析以及放療方面應(yīng)用較多。目前，在碘的放射性同位素應(yīng)用中，主要以123I、125I及131I核素為主。123I適合于疾病顯像診斷，其釋放出能量為159keV的γ射線，與核素99mTc(140keV)相近，可以應(yīng)用低能高分辨的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)探頭進(jìn)行疾病診斷。然而，123I的半衰期相對(duì)較短，僅限于對(duì)合成簡單、快速的分子探針進(jìn)行標(biāo)記，以及診斷周期較短的疾病，同時(shí)，123I核素的制備難度較大，進(jìn)一步限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。125I主要釋放出27keV的X射線以及35.5keV的γ射線，能量過低，無法得到清晰的疾病診斷圖像，不適于臨床應(yīng)用，目前常被用于抗體或多肽標(biāo)記，進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。131I是應(yīng)用最多的一種碘放射性同位素，主要釋放出能量為606keV的β-射線，常被用于甲狀腺惡性疾病的放射性治療；131I還可以釋放出γ射線，可進(jìn)行SPECT/CT顯像，但是釋放的γ射線能量過高(364keV)，需應(yīng)用配有高能通用(high energy all purpose,HEAP)準(zhǔn)直器的SPECT儀器進(jìn)行檢測(cè)，限制了131I在臨床疾病診斷方面的廣泛應(yīng)用。

124I具有較長的半衰期(4.15d)及優(yōu)異的核特質(zhì)(β+：25.6%，電子俘獲(EC):74.4%)。與其他常規(guī)的正電子核素相比，124I可以提供更高質(zhì)量的PET/CT疾病診斷圖像，其應(yīng)用領(lǐng)域可從簡單的甲狀腺及甲狀旁腺顯像至復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)受體功能顯像。但124I較少的β+射線發(fā)射率(25.6%)，復(fù)雜的衰變綱圖和超高能量的γ射線(1.7MeV)，限制了124I的臨床應(yīng)用。即便如此，諸多研究報(bào)道依舊認(rèn)為124I是一種非常適于臨床PET/CT疾病診斷的正電子核素[1-2]。因此，本文主要對(duì)正電子核素124I的物理性質(zhì)、目前利用醫(yī)用回旋加速器常規(guī)的生產(chǎn)途徑、放射性標(biāo)記方法及在腫瘤PET分子影像方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 124I的核性質(zhì)

124I經(jīng)衰變主要釋放出511keV(46%)、603 keV(61%)及1691keV(11%)的γ射線和1532keV(11%)及2135keV(11%)的β+射線。124I物理半衰期為4.15d，在機(jī)體內(nèi)的生物半衰期為120～138d，有效半衰期為4.15d，主要攝取器官為甲狀腺。當(dāng)人體服入2.83×10-7Sv/Bq或吸入1.69×10-7Sv/Bq的124I會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的毒性作用[3]。

124I為長半衰期正電子核素，其發(fā)射的高能量β+射線，可用于PET/CT疾病診斷并獲高質(zhì)量的檢測(cè)圖像；同時(shí)還可通過電子俘獲(EC)方式發(fā)射俄歇電子，直接對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA造成損傷，進(jìn)行治療。

2 124I的生產(chǎn)

2.1 制備途徑

依據(jù)回旋加速器類型、粒子流束種類及轟擊能量的不同，124I的制備途徑可分為多種。124I核素常用制備途徑列于表1。最初，124I被認(rèn)為是124Te(p,2n)123I核反應(yīng)制備123I核素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染核素，當(dāng)發(fā)現(xiàn)124I具有良好的核醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景后，便通過124Te(p,n)124I核反應(yīng)制備了124I核素，但是產(chǎn)率較低[4]。Lambrecht等[5]采用15 MeV的氘核124Te轟擊固體靶，通過124Te(d,2n)124I核反應(yīng)可以制備大量高純度的124I核素。該方法使用80～85 μA的電流轟擊6 h，可以得到10 GBq的124I核素。由于當(dāng)時(shí)缺乏可以應(yīng)用80～85 μA電流進(jìn)行氘核轟擊的回旋加速器，且產(chǎn)物中存在較多125I雜質(zhì)核素，致使該方法沒有廣泛應(yīng)用。

表1 124I的常用制備途經(jīng)Table 1 The main nuclear reactions for the production of 124I

近年來，由于商業(yè)化高純度富集124Te的出現(xiàn)，使得通過124Te(p,n)124I核反應(yīng)生產(chǎn)124I的產(chǎn)率可以達(dá)到124Te(d,2n)124I的80%，并且轟擊能量較低(<12 MeV)，可以利用醫(yī)用小型回旋加速器制備124I[6]，因此，目前124Te(p,n)124I核反應(yīng)為124I核素的主流制備途徑。

2.2 靶片及靶材料

目前，124I的生產(chǎn)主要以固體靶為主，靶材料與生產(chǎn)123I相似，但需要滿足一些獨(dú)特的要求。Bosch等[12]于1977年首次提出124I生產(chǎn)的固體靶材料條件：(1) 靶材料與靶片的熱穩(wěn)定性及導(dǎo)熱性質(zhì)優(yōu)越，能夠在轟擊打靶過程中保持穩(wěn)定；(2) 制靶過程簡單，每次轟擊后可以回收99%以上的124Te；(3) 轟擊結(jié)束后可以快速、簡單的進(jìn)行124I分離純化；(4) 轟擊后生產(chǎn)的124I以化學(xué)形態(tài)存在，且不影響后續(xù)標(biāo)記過程或體內(nèi)應(yīng)用。

靶材料熱穩(wěn)定性的強(qiáng)弱至關(guān)重要。目前，應(yīng)用于124I生產(chǎn)制備的靶材料主要有Te單質(zhì)(element tellurium)與TeO2(tellurium doixide)。與Te單質(zhì)相比，TeO2化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊，具有更高的熔點(diǎn)(733℃)以及更好的熱穩(wěn)定性，適用于124I的生產(chǎn)制備[12]。同時(shí)，由于Te單質(zhì)在高溫及O2存在的情況下會(huì)發(fā)生爆炸并使124I揮發(fā)，極易造成環(huán)境放射性污染，因此，近年來多數(shù)關(guān)于124I生產(chǎn)制備的研究報(bào)道都以TeO2為靶材料[13-16]。

為了進(jìn)一步提高TeO2靶材料的熱穩(wěn)定性，通常會(huì)在其中摻雜5%的Al2O3。Al2O3可以增加靶材料與靶片的黏附性，還可進(jìn)一步增加TeO2的熔點(diǎn)(895℃)，同時(shí)，在高溫環(huán)境下，Al2O3可以形成一種玻璃樣表面結(jié)構(gòu)，能有效地保持靶材料形態(tài)的完整性[9,17-19]。

靶體材料的性質(zhì)對(duì)于124I生產(chǎn)制備同樣具有決定性作用。通常，靶體材料的選擇需要遵循以下原則：(1) 具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性與良好的耐腐蝕性；(2) 與靶材料(如TeO2)具有一定的黏附能力；(3) 性質(zhì)較為穩(wěn)定或在粒子流束轟擊下產(chǎn)生少量短半衰期核素的靶體材料。因此，目前常用的靶體材料主要以金屬鉑和鉭為主[9,13,17,19-20]。此外，有研究表明合金金屬也可作為靶體的構(gòu)成材料，例如鉑銥合金(90%鉑，10%銥)等[21-23]。

2.3 純化分離

靶片轟擊后的核素分離純化步驟對(duì)124I的生產(chǎn)產(chǎn)率和純度有很大影響[24]。目前，用于124I分離及純化的方法主要有碘升華法、萃取法、離子樹脂交換法以及電化學(xué)分離法。其中，碘升華法為常用的方法。該方法將轟擊后的靶片放入石英管中，通過梯度加熱將124I升華，隨后通入一定流速的惰性氣體將124I蒸汽吹入堿性溶液中進(jìn)行收集。該方法最初主要應(yīng)用于131I與123I的分離純化，隨后，Weinreich

與Knust于1996年首次將該方法用于124I的生產(chǎn)[22,24-25]。

用碘升華法分離純化124I過程中，參數(shù)的選擇對(duì)于純化效率有較大的影響(表2)。Knust等[22]認(rèn)為，降低加熱器與冷凝管中氣體體積和124I的堿性收集溶液體積，可有效提高純化后124I的放射性活度；一些研究者認(rèn)為，對(duì)加熱器與冷凝管之間的鏈接管道進(jìn)行預(yù)加熱，可以防止124I蒸汽提前凝結(jié)，提高產(chǎn)率[9,13]；Glaser與Braghirolli等在冷凝管中增加Al2O3過濾網(wǎng)，顯著提高了TeO2回收率[13,26]。

表2 不同參數(shù)的碘升華法用于124I分離及純化Table2 Dry distillation setup parameters of 124I purification

3 124I的放射性標(biāo)記

3.1 直接標(biāo)記

直接標(biāo)記利用Chloramine T、Iodogen和多種氧化酶等將124I-氧化為124I2單質(zhì)，進(jìn)而與標(biāo)記物前體中酪氨酸殘基上的H發(fā)生親電取代。該方法適用于結(jié)構(gòu)中存在酪氨酸殘基，且該殘基遠(yuǎn)離活性結(jié)構(gòu)中心的探針前體。直接標(biāo)記法操作步驟成熟、簡單，標(biāo)記率較高，且通過直接取代探針前體結(jié)構(gòu)中的H進(jìn)行放射性標(biāo)記，可以有效地減少124I的引入對(duì)前體活性產(chǎn)生的影響，是目前最常用的一種124I放射性標(biāo)記方法。目前應(yīng)用直接標(biāo)記方法制備的124I放射性探針列于表3。

表3 應(yīng)用直接標(biāo)記法進(jìn)行124I核素標(biāo)記的蛋白與抗體Table 3 Direct labeling of proteins and antibodies with 124I

3.2 間接標(biāo)記

間接標(biāo)記方法預(yù)先將124I核素通過親核或親電取代反應(yīng)標(biāo)記到輔基上，再通過輔基與探針前體中的活性基團(tuán)(氨基、巰基等)進(jìn)行反應(yīng)，間接的對(duì)探針前體進(jìn)行124I核素標(biāo)記。該方法適用于結(jié)構(gòu)中不存在酪氨酸殘基或酪氨酸殘基位于活性結(jié)構(gòu)中心的探針前體，但輔基的引入存在影響探針前體活性的可能。與直接標(biāo)記方法相比，所得標(biāo)記物在體內(nèi)不易脫碘，有更好的生物穩(wěn)定性。目前常見的124I標(biāo)記輔基有Bolton-Hunter試劑[124I]SHPP、3-[124I]SIB與4-[124I]SIB(圖1)等。其中，[124I]SHPP已被應(yīng)用于對(duì)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的VG76e抗體進(jìn)行標(biāo)記(圖2)，進(jìn)而監(jiān)測(cè)針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)通路治療的療效[37]。

圖1 4-[124I]SIB與3-[124I]SIB的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structures of 4-[124I]SIB and 3-[124I]SIB

目前，已有多種類型探針應(yīng)用直接或間接標(biāo)記方法進(jìn)行核素124I標(biāo)記，并在核醫(yī)學(xué)臨床與臨床前進(jìn)行廣泛研究，表4對(duì)這些探針進(jìn)行了簡要匯總。

圖2 [124I]SHPP與[124I]SHPP-VG76e的制備Fig.2 Synthesis of [124I]SHPP and [124I]SHPP-VG76e

應(yīng)用配體探針參考文獻(xiàn)腫瘤蛋白與多肽124I-SHPP, 124I-A14-iodoinsulin[37]腎癌抗體124I-Cg250[38-41]結(jié)直腸癌抗體124I-CDR huA33, 124I-minibodies[42-43]腫瘤細(xì)胞增殖抗體124I-IUdr, 124I-FIAU, 124I-drFIB[44-47]凋亡Annexin V124I-Annexin V[29, 48]乏氧抗體124I-IAZA, 124I-IAZG[49]

4 124I在PET分子影像的應(yīng)用

4.1 腫瘤增殖

腫瘤細(xì)胞增殖(tumor proliferation)顯像可以反饋腫瘤的生長情況并進(jìn)行分級(jí)，對(duì)于多種類型腫瘤的診斷及治療具有指導(dǎo)意義。多數(shù)關(guān)于腫瘤細(xì)胞增殖顯像的研究報(bào)道都以DNA類似物作為探針靶標(biāo)，這些靶標(biāo)可以直接參與細(xì)胞內(nèi)的DNA復(fù)制擴(kuò)增，進(jìn)而反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增殖情況。由于DNA復(fù)制增殖過程持續(xù)時(shí)間較長，因此應(yīng)選擇半衰期與之相匹配的核素對(duì)這一類探針進(jìn)行標(biāo)記[44-45,50]。124I-IUdR與124I-FIAU為一種放射標(biāo)記的核苷酸類似物，是目前被廣泛研究的腫瘤增殖顯像探針，但是這兩種探針在生物體內(nèi)都存在著明顯的脫124I現(xiàn)象[44-46]。Blasberg等[51]曾應(yīng)用124I-IUdR對(duì)20例腦膜瘤與腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行PET顯像診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤類型患者組之間的腫瘤124I-IUdR攝取值(Ki)、標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)以及腫瘤/正常腦組織(Tm：Br)比值存在有很大差異，其中，不同患者組間Ki值差異最為明顯，表明可以根據(jù)患者的Ki或SUV等值判斷腫瘤類型，進(jìn)而對(duì)后續(xù)治療手段選擇提供依據(jù)；此外，還發(fā)現(xiàn)在患者腫瘤部位除了對(duì)124I-IUdR具有較高攝取外，不同患者在腫瘤部位存在不同程度的124I-，這對(duì)Ki、SUV等值的計(jì)算存在有很大影響。

4.2 凋亡

細(xì)胞凋亡(Apoptosis)又稱細(xì)胞程序性死亡，與壞死不同，是一種由基因調(diào)控、能量依賴的主動(dòng)性細(xì)胞清除程序。凋亡是細(xì)胞的基本特征之一，在機(jī)體的胚胎發(fā)育、組織修復(fù)與內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起著十分重要的作用。細(xì)胞凋亡同樣存在于惡性腫瘤的生長以及發(fā)展過程中，尤其是大量存在于腫瘤缺氧壞死區(qū)域的附近，同時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)對(duì)于放療及化療的療效預(yù)測(cè)具有重要意義。

Annexin V為常用的細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑，它可以與表達(dá)于處于凋亡早期細(xì)胞表面的磷酯酰絲氨酸進(jìn)行特異性結(jié)合，進(jìn)而反饋細(xì)胞的凋亡情況。目前，許多研究者將Annexin V進(jìn)行124I標(biāo)記，并進(jìn)行腫瘤細(xì)胞凋亡PET/CT顯像，驗(yàn)證了其對(duì)于腫瘤診斷、放化療療效預(yù)測(cè)的能力[52]。例如，2005年，Dekker等[29,48]通過直接、間接法對(duì)Annexin V類似物進(jìn)行124I標(biāo)記，并通過體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)探究不同標(biāo)記方法對(duì)探針在體內(nèi)生物學(xué)性質(zhì)的影響，結(jié)果表明，直接標(biāo)記產(chǎn)生的124I-Annexin V具有更好的生物學(xué)性質(zhì)。此外，124I-4IB-Annexin V與124I-Annexin V相比，其在細(xì)胞凋亡非?；钴S的肝臟部位攝取極低，表明4IB的引入影響了Annexin V與磷酯酰絲氨酸結(jié)合的能力。

4.3 Immuno PET/CT顯像

單克隆抗體是目前用于治療癌癥的臨床一線藥物，在多種類型癌癥治療過程中都具有較好效果。Immuno PET顯像是將單克隆抗體進(jìn)行放射性核素標(biāo)記，并進(jìn)行相應(yīng)癌癥的PET/CT顯像診斷或治療療效評(píng)價(jià)。單克隆抗體的特異性與PET/CT的超高靈敏度和分辨率的有機(jī)結(jié)合，使得Immuno PET成為了臨床疾病診斷的主流檢測(cè)方式。

124I是一種非常適用于Immuno PET腫瘤顯像的放射核素，其較長的半衰期匹配單克隆抗體在機(jī)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[53]。此外，131I、125I和123I等放射性核素對(duì)蛋白及單克隆抗體標(biāo)記的研究體系較為完整，可以直接用于124I的單克隆抗體標(biāo)記[54-56]。Wilbur等[57]研究了碘放射性同位素標(biāo)記抗體的最佳方法，與Chloramin-T相比，應(yīng)用PIB(N-succinimidyl 4-iodobenzoate)作為氧化劑進(jìn)行標(biāo)記，可以顯著提高標(biāo)記抗體在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定，降低甲狀腺部位放射性的凝聚。

124I-G250是用于腎細(xì)胞癌診斷的抗體類放射性探針，目前已經(jīng)處于臨床研究階段，是一種具有代表性的124I核素標(biāo)記的抗體類探針。G250主要通過Iodogen方法進(jìn)行124I核素標(biāo)記，124I-G250對(duì)于腎細(xì)胞癌的檢出率(94%)明顯高于131I-G250(30%)以及18F-FDG(90%)[38]。

Zechmann等[58]將靶向前列腺癌摸特異性抗原(PSMA)的單克隆抗體MIP-1095進(jìn)行124I核素標(biāo)記，并對(duì)多發(fā)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者進(jìn)行了PET/CT顯像，結(jié)果表明，124I-MIP-1095在人體內(nèi)具有具有很好地生物學(xué)性質(zhì)，僅在患者腎臟、唾液腺和淚腺具有一定程度的放射性凝聚，患者前列腺處原發(fā)腫瘤病灶及多處轉(zhuǎn)移病灶均具有較高的探針攝取。同時(shí)，利用124I-MIP-1095在患者體內(nèi)的PET/CT顯像結(jié)果進(jìn)行了各器官組織的輻射劑量計(jì)算，成功計(jì)算出應(yīng)用131I-MIP-1095對(duì)患者進(jìn)行治療所需的劑量。

除PSMA外，前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)是一種高度表達(dá)于前列腺癌原發(fā)病灶與骨轉(zhuǎn)移病灶的膜蛋白抗原，且表達(dá)程度與患者的預(yù)后水平密切相關(guān)。Knowles等[59]通過124I核素對(duì)anti-PSCA A11minibody進(jìn)行標(biāo)記，并對(duì)LAPC-9前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行PET/CT顯像實(shí)驗(yàn)，與18F-Fluoride對(duì)比結(jié)果表明，124I-anti-PSCA A11minibody具有更強(qiáng)的LAPC-9骨轉(zhuǎn)移病灶能力，且124I-anti-PSCA A11minibody連續(xù)顯像可以實(shí)時(shí)檢測(cè)MDV-3100D對(duì)LAPC-9皮下腫瘤的治療療效。

O'Donoghue等[60]合成并制備了靶向A33抗原的124I-huA33抗體探針，將該探針經(jīng)靜脈滴注方式注射入結(jié)直腸癌患者體內(nèi)，注射后1周進(jìn)行PET/CT顯像檢查，結(jié)果表明，124I-huA33可以對(duì)患者體內(nèi)的結(jié)直腸腫瘤病灶進(jìn)行清晰的顯像診斷；腫瘤組織免疫組化及放射自顯影實(shí)驗(yàn)表明，124I-huA33在腫瘤部位的攝取程度完全依賴該部位A33抗原的表達(dá)程度，為后續(xù)應(yīng)用huA33抗體進(jìn)行結(jié)直腸癌放射免疫治療提供了參考依據(jù)。

還有諸多抗體進(jìn)行了124I標(biāo)記并用于相應(yīng)癌癥的顯像診斷。例如，用于結(jié)直腸癌早期診斷的124I-Anti-CEA minibodies、124I-Anti-HER2 diabody等，以及廣譜性腫瘤顯像診斷探針124I-SHPP和124I-MIBG等[37,42-43,61]。

4.4 分化型甲狀腺癌診斷

分化程度較高的甲狀腺癌癌細(xì)胞表面存有Na+/I-轉(zhuǎn)運(yùn)體，具有攝碘能力，因此，臨床上通常應(yīng)用131I進(jìn)行內(nèi)照射治療此類型甲狀腺癌。目前，基于124I的甲狀腺癌PET/CT顯像檢測(cè)在甲狀腺癌的分型診斷以及核素131I放療的劑量計(jì)算方面研究較多?；?24I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像相比，在具有攝碘能力的甲狀腺癌原位及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病灶診斷方面，具有很高的靈敏度及檢出率。Ruhlmann等[62]對(duì)227位具有不同轉(zhuǎn)移情況的甲狀腺癌患者分別進(jìn)行了124I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像診斷，比較二者對(duì)具有攝碘能力的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶檢出率的區(qū)別，結(jié)果表明，124I的PET/CT與131I的SPECT/CT顯像均具有較好的轉(zhuǎn)移病灶檢出率，但在部分患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶診斷方面，124I的PET/CT具有更高的檢測(cè)診斷靈敏度。

5 小結(jié)

本文主要介紹了124I的理化性質(zhì)，并對(duì)124I的生產(chǎn)方式和臨床應(yīng)用進(jìn)行了歸納。124I理化性質(zhì)優(yōu)越，生產(chǎn)方式多樣、成熟、簡單與便捷，并且對(duì)于多肽或蛋白進(jìn)行標(biāo)記的方法簡單、有效，在臨床疾病顯像診斷與治療領(lǐng)域研究與應(yīng)用較多。但是，124I較低的正電子發(fā)射比例(23%)以及超高能量的γ射線(1.7 Mev)發(fā)射等缺點(diǎn)，對(duì)它的臨床應(yīng)用造成了一定的阻礙，有待進(jìn)一步依據(jù)其特性進(jìn)行應(yīng)用方面的開發(fā)與拓展。

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