先期三維腔內(nèi)放療+化療聯(lián)合手術(shù)治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

鄧麗霞，趙巖巖，劉鑫鑫，趙青蓮△

對于早期宮頸癌病例，治療方案主要為手術(shù)治療或根治性放療。目前將宮頸癌病灶＞4 cm者定義為“局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）”［1］。 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）2017年宮頸癌相關(guān)指南中對于ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期的LACC患者，首選治療方案均為放療，并且腔內(nèi)后裝放療（brachy therapy）作為一種治療方法被單獨(dú)列出；對于該類患者首選放射治療的證據(jù)級別是“1級”，而首選手術(shù)治療的證據(jù)級別是“2B級”，但關(guān)于先期化放療后是否實施手術(shù)，目前還存在爭議［2］。由于在我國宮頸癌患者中，“手術(shù)切除”治療腫瘤的觀念深入人心，國內(nèi)外亦有大量文獻(xiàn)報道對于LACC病例采用先期化療、放療等方案以減小瘤體和腫瘤局部負(fù)荷，從而有利于后續(xù)廣泛/次廣泛子宮切除手術(shù)的實施［3－4］。本研究采用前瞻性隊列研究，將先期三維腔內(nèi)放療+化療聯(lián)合手術(shù)的方法應(yīng)用于LACC患者的綜合治療，與傳統(tǒng)的根治性放療相比具有諸多優(yōu)勢，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取保定市第一中心醫(yī)院2012年1月—2016年12月期間收治的局部晚期（ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期）宮頸癌病例70例，根據(jù)入院診治順序編號，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，觀察組采用先期三維腔內(nèi)放療+化療聯(lián)合手術(shù)，對照組采用根治性放療，每組35例。本研究病例在治療前均簽署相關(guān)知情同意書，并由我院倫理委員會審查通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：由陰道鏡活檢、穿刺取材等方法病理檢查確診為宮頸癌者；由2名副主任醫(yī)師及以上的婦科腫瘤醫(yī)生查體診斷臨床分期為ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期（宮頸癌灶直徑＞4 cm）者；病例均在本院完成治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整或未按計劃完成治療者；合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、凝血功能障礙、感染或其他惡性腫瘤等放化療、手術(shù)或麻醉禁忌證者；其他原因無法耐受治療者。2組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、組織病理類型和FIGO臨床分期構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 觀察組采用先期三維腔內(nèi)放療+化療聯(lián)合手術(shù)治療。（1）先期三維腔內(nèi)放療。放療設(shè)備選用山東新華醫(yī)療器械股份有限公司生產(chǎn)的XHDR18B高劑量率γ射線遙控后裝治療機(jī)，放射源為192Ir，參考劑量為400～600 cGy/次，1次/周，共3次，累積劑量為1 200～1 800 cGy?；颊呷“螂捉厥唬迦隖oley導(dǎo)尿管，分別置入宮腔管、雙側(cè)穹窿管，紗布填充陰道；CT掃描范圍從髂前上脊至坐骨結(jié)節(jié)下緣，層厚為5 mm；依據(jù)首次腔內(nèi)放療前MRI圖像及每次治療前的婦科檢查結(jié)果進(jìn)行腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）勾畫。高危臨床靶區(qū)（high risk clinic target volume，HR-CTV），HR-CTV上界為宮頸上界，下界包括部分陰道上段；中危臨床靶區(qū)（IR-CTV）為HR-CTV向上下左右各外放5 mm范圍，由具有豐富經(jīng)驗的放療科醫(yī)師對膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸和小腸等危及器官逐層手動勾畫。根據(jù)HR-CTV下600 cGy的處方劑量設(shè)計三維計劃，使處方劑量覆蓋≥90%HR-CTV；連接放射源并實施照射。（2）先期化療。采用順鉑周療方案：順鉑30～40 mg/m2，靜脈注射，1次/周，共3～6次，先期放療期間同步聯(lián)合化療，治療期間每周進(jìn)行臨床評估［5］。（3）廣泛/次廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。先期放化療結(jié)束后2～4周行手術(shù)治療，具體步驟參考文獻(xiàn)［6］。

對照組采用根治性放療。（1）盆腔外放療。設(shè)備選用飛利浦CT模擬定位機(jī)和英國Elekta醫(yī)用電子直線加速器。CTV勾畫范圍包括原瘤區(qū)、上段陰道、子宮旁及髂總、髂內(nèi)、髂外、骶前和閉孔淋巴引流區(qū)，劑量要求：計劃靶體積總劑量45～50 Gy，分次劑量1.8～2.0 Gy/次，調(diào)強(qiáng)放療設(shè)計7野，要求95%等劑量曲線覆蓋計劃靶區(qū)，靶區(qū)受照劑量為處方劑量±10%［7］。（2）三維腔內(nèi)放療。實施方法同觀察組。

1.3 隨訪 所有病例完成治療后1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，次年內(nèi)半年復(fù)查1次，2年后半年到1年復(fù)查1次，所有病例均得到隨訪，根據(jù)末次隨訪日期記錄隨訪時間。

1.4 近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥觀察 （1）近期并發(fā)癥（治療結(jié)束3個月之內(nèi)出現(xiàn)）：包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板下降等骨髓抑制情況；惡心、嘔吐、腹部不適、腹痛等胃腸道反應(yīng)；尿頻、尿急、尿痛等膀胱反應(yīng)；大便次數(shù)增多、里急后重、黏液便、血便、腸黏膜水腫等直腸反應(yīng)。（2）遠(yuǎn)期并發(fā)癥（治療結(jié)束3個月之后出現(xiàn)）：包括突發(fā)性尿血，伴尿頻、尿急、尿痛，重者出現(xiàn)持續(xù)性血尿等放射性膀胱損傷情況；便血、大便次數(shù)增多、里急后重、黏液膿血便，甚至出現(xiàn)直腸狹窄、梗阻及直腸陰道瘺等放射性直腸損傷情況［8-9］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制2組ⅠB2+ⅡA2期和ⅡB期患者的生存曲線，Log-rank法比較總生存率的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

Tab.1 Baseline data in two groups of cases表1 2組病例基線資料情況

2 結(jié)果

2.1 近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 （1）近期并發(fā)癥情況比較。觀察組直腸反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），2組的骨髓抑制情況、胃腸道反應(yīng)情況和膀胱反應(yīng)情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（2）遠(yuǎn)期并發(fā)癥情況比較。觀察組放射性膀胱損傷和放射性直腸損傷發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

Tab.2 Comparison of therecent and long term complicationsbetween two groupsof cases表2 2組病例近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n=35，例（%）］

2.2 生存分析 2組ⅠB2、ⅡA2期病例的生存曲線見圖1。觀察組的平均生存時間為47.4個月，對照組的平均生存時間為42.8個月，2組總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log rankχ2=0.081，P=0.777）。2組ⅡB期病例的生存曲線見圖2，觀察組的平均生存時間為33.9個月，對照組的平均生存時間為42.9個月，2組累積生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log rankχ2=0.376，P=0.540）。

Fig.1 Survival curvesof stageⅠB2+ⅡA2 casesin twogroups圖1 2組ⅠB2+ⅡA2期病例生存曲線

3 討論

Fig.2 Survival curvesof stageⅡBcasesin twogroups圖2 2組ⅡB期病例生存曲線

隨著對宮頸癌認(rèn)識的深入，越來越多學(xué)者認(rèn)為LACC患者應(yīng)作為一個特殊的分類而進(jìn)行個體化治療［10］。近年來，與LACC患者相關(guān)的綜合治療成為國內(nèi)外婦科腫瘤學(xué)者研究的熱點(diǎn)，LACC包括ⅠB2期、ⅡA2期和部分ⅡB期，此類病例由于腫瘤局部病灶體積巨大，術(shù)中易發(fā)生副損傷及手術(shù)不滿意等問題。近距離腔內(nèi)放療技術(shù)的發(fā)展為LACC病例的先期放射治療帶來了福音，歐洲放療學(xué)與腫瘤學(xué)協(xié)會于2006年制定了三維近距離放療指南［11］，女性生殖系統(tǒng)的天然解剖結(jié)構(gòu)為LACC患者實施腔內(nèi)放療帶來了巨大便利，放射科醫(yī)師能夠合理制定治療方案，以較小放射體積量達(dá)到最大治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組直腸反應(yīng)、放射性膀胱損傷和放射性直腸損傷的發(fā)生率均低于對照組。提示LACC病例行先期三維腔內(nèi)放療+化療可以減少治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。

先期化療已廣泛應(yīng)用于宮頸癌患者的治療。一項大規(guī)模多中心臨床研究證實對于各期宮頸癌患者實施放射治療同時聯(lián)用含有順鉑的化療方案，能夠?qū)?年生存率提高9%～18%［12］。Green等［13］對比了聯(lián)合放化療與單純放療對各期宮頸癌患者的臨床療效，聯(lián)合放化療組的總生存率和無進(jìn)展生存率分別提高了10%和13%。亦有相關(guān)研究顯示聯(lián)合放化療可改善LACC患者的5年生存率，其中ⅠB2～ⅡA2期患者提升10%、ⅡB期患者提升7%［14］。關(guān)于LACC患者的Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合放化療較單純放療可將完全緩解率提升10.2%、總生存率提升7.5%，而并發(fā)癥發(fā)生率差異未見統(tǒng)計學(xué)意義［15］。上述結(jié)果均為本研究提供了臨床依據(jù)，根治性放療雖然是LACC患者的一線治療方法，但其并發(fā)癥發(fā)生率較高，且一旦腫瘤復(fù)發(fā)，由于大劑量放療后盆腔內(nèi)組織纖維化嚴(yán)重，后續(xù)只能采用姑息治療；相比之下，先期治療后將癌組織手術(shù)切除，不僅符合我國患者的治療需要，而且一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，實施二次手術(shù)或再行放療均可。目前關(guān)于將三維腔內(nèi)放療作為先期放療方案并與化療和手術(shù)聯(lián)合治療LACC的研究尚處于探索階段，其遠(yuǎn)期生存分析結(jié)果有待進(jìn)一步驗證。

分析原因并總結(jié)本研究臨床實踐中的一些經(jīng)驗如下：第一，先期聯(lián)合化療可以鞏固腔內(nèi)放療效果，有效抑制腫瘤組織活性和腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散，手術(shù)后或根治性放療期間可進(jìn)行輔助化療以增強(qiáng)治療效果［16］。第二，先期三維腔內(nèi)放療能夠有效縮小LACC患者宮頸局部病灶體積，這一方面能夠減小腫瘤負(fù)荷、增強(qiáng)根治性手術(shù)的療效，另一方面在進(jìn)行廣泛/次廣泛子宮切除手術(shù)過程中使得宮頸周圍解剖境界更加清晰，減少出血，防止副損傷的發(fā)生［17］。第三，對于LACC病例的治療應(yīng)樹立“綜合治療”和“多科室協(xié)作”的理念，各個臨床科室的醫(yī)師應(yīng)與放療科醫(yī)師共同制定診療計劃，且在先期放化療期間應(yīng)共同評估治療效果、處理相關(guān)并發(fā)癥［18］。本研究中1例患者在先期放療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸尿管梗阻情況，由婦瘤科、超聲科以及泌尿外科醫(yī)師共同協(xié)作，留置輸尿管支架、對癥處理、密切觀察病情變化，不僅解除了梗阻，還順利地完成了治療計劃。第四，三維腔內(nèi)放療實施的關(guān)鍵在于精確的靶區(qū)勾畫，本研究采取在增強(qiáng)CT條件下勾畫HR-CTV，同時應(yīng)注意根據(jù)瘤體在治療過程中的動態(tài)變化調(diào)整靶區(qū)，例如當(dāng)腫瘤若完全消退或消退直徑＞50%時，IR-CTV即等于HR-CTV，無需外放等。根治性放療往往會導(dǎo)致臨近組織損傷，如放射性膀胱炎和放射性直腸炎，這些遠(yuǎn)期并發(fā)癥嚴(yán)重影響LACC病例治療后的生活質(zhì)量，三維腔內(nèi)放療技術(shù)有效地保護(hù)了膀胱、腸道等鄰近臟器，避免了根治性放療帶來的上述缺點(diǎn)［19-20］。

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