前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者免行腋窩淋巴結(jié)清掃的可行性研究

韓萌萌，姜鵬玲，陳薇，張敏，劉梅，張晟，只向成

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）于20世紀(jì)90年代被引入早期乳腺癌的治療中，目前已經(jīng)成為國(guó)際上治療早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［1］。通過SLNB可以了解腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）的狀態(tài)，從而使一些前哨淋巴結(jié)（SLN）陰性的患者免行腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），而SLN陽(yáng)性的患者則建議行ALND［2］。但是，近年來有臨床研究發(fā)現(xiàn)，某些SLN陽(yáng)性的乳腺癌患者在行ALND后，并未獲得生存優(yōu)勢(shì)，ALND與5年總生存期（overall survival，OS）和5年無病生存期（disease-free survival，DFS）并無關(guān)系［3］。本研究通過比較SLN不同狀態(tài)患者的ALN陽(yáng)性率，探討SLN陽(yáng)性的早期乳腺癌患者免行ALND的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年9月—2016年9月來我院就診的591例早期乳腺癌患者的臨床資料，所有患者均為女性，年齡23～81歲，平均（52.3±10.70）歲，臨床分期均為T1～2N0M0?；颊呷繑M行ALND，在行ALND前均行SLNB，將SLN取出行快速冰凍病理切片檢查，根據(jù)快速冰凍病理結(jié)果將患者分組。其中，SLN（-）組320例，SLN（+）=1組172例，SLN（+）=2組72例，SLN（+）≥3組27例。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組間年齡、臨床分期、病理類型、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及組織學(xué)分級(jí)方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 入選病例的納入標(biāo)準(zhǔn) （1）初診為原發(fā)性乳腺癌。（2）臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期。（3）臨床查體、彩色超聲和鉬靶提示ALN未見轉(zhuǎn)移。（4）患者腋窩既往無手術(shù)史，術(shù)前未接受放化療等治療。（5）除外其他腫瘤病史。

1.3 手術(shù)方法 根據(jù)腫瘤位置選擇美藍(lán)（亞甲藍(lán)）注射部位，若腫瘤位于外上象限，美藍(lán)注射于腫物表面皮下；若腫瘤位于其他部位，則注射于乳暈區(qū)皮下。將1%美藍(lán)溶液2～4 mL注射完畢后局部按摩5～10 min，等待5 min，此操作直接在手術(shù)室消毒前完成，后常規(guī)消毒鋪巾，取腋下與腋皺襞平行的弧形切口切開皮膚、皮下脂肪，沿腋窩方向分離皮瓣，尋找藍(lán)染的淋巴管及淋巴結(jié)即為SLN，將SLN取出行快速冰凍病理切片檢查。591例患者均行常規(guī)ALND，ALN行常規(guī)石蠟切片病理檢查。

Tab.1 Comparison of clinicopathological characteristics between different groups of patients表1 各組患者間臨床病理特征比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均成功檢出SLN，SLN檢出率為100%。共檢出1 800枚SLN，平均3.0枚/例。SLN陰性、1枚、2枚、3枚、4枚、5枚、6枚、7枚者分別為320、172、72、16、5、3、2和1例。行ALND后共清掃出8 162枚淋巴結(jié)，平均13.8枚/例。其中，SLN（-）組、SLN（+）=1組、SLN（+）=2組和SLN（+）≥3組患者ALN陽(yáng)性率分別為5.0%（16/320）、8.1%（14/172）、16.7%（12/72）和37.0%（10/27）。SLN假陰性16例，假陰性率為5.0%，準(zhǔn)確率為95.0%。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者間ALN陽(yáng)性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=38.232，P＜0.001）。其中，SLN（+）=1組與SLN（-）組ALN陽(yáng)性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.926，P=0.165）；SLN（+）=2組的ALN陽(yáng)性率高于SLN（-）組（χ2=12.062，P=0.001）和SLN（+）=1組（χ2=3.876，P=0.049），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SLN（+）≥3組的ALN陽(yáng)性率明顯高于SLN（-）組（χ2=32.939，P＜0.001）、SLN（+）=1組（χ2=15.751，P＜0.001）和SLN（+）=2組（χ2=4.714，P=0.030），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與SLN陰性患者相比，1枚、2枚以及≥3枚SLN陽(yáng)性患者ALN陽(yáng)性的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分別為1.365（95%CI：0.912～2.042）、2.600（95%CI：1.599～4.228）和 7.262（95%CI：3.712～14.208）。

3 討論

目前乳腺癌已成為女性患者最高發(fā)的惡性腫瘤，在其眾多轉(zhuǎn)移途徑中淋巴轉(zhuǎn)移最為重要。ALND作為傳統(tǒng)乳腺癌手術(shù)的重要組成部分，對(duì)評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后具有十分重要的意義［4］。但是，ALND后患者會(huì)產(chǎn)生一定的并發(fā)癥，如出血、感染、患側(cè)上肢感覺和活動(dòng)障礙、疼痛等［5］。并且，有研究顯示，接受乳腺癌手術(shù)的患者中約50%～70%并無ALN轉(zhuǎn)移，而早期浸潤(rùn)性乳腺癌僅5%左右有ALN轉(zhuǎn)移［6］。由此可知，對(duì)于ALN無轉(zhuǎn)移的患者來說，ALND不但沒有起到治療作用，還降低了術(shù)后的生活質(zhì)量?；谶@種理論，SLNB逐漸開始常規(guī)應(yīng)用于臨床。SLN是乳腺癌腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)引流的第1站，可以代表整個(gè)ALN的狀態(tài)，若SLN未轉(zhuǎn)移，則其他區(qū)域淋巴結(jié)一般不會(huì)受累，尤其是早期乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率更低。若SLN出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，則認(rèn)為其他區(qū)域淋巴結(jié)可能受累。因此，臨床上可通過SLNB預(yù)測(cè)ALN的狀態(tài)，以此來指導(dǎo)是否行ALND。

自從SLNB應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)以來，該方法已逐漸被接受。在行SLNB時(shí)，炎性乳癌和臨床觸診N2期ALN是禁忌證。對(duì)于SLN陰性的早期乳腺癌患者，SLNB替代ALND是可行的。NSABP B-32試驗(yàn)［7］及范鐵等［8］的研究已經(jīng)明確了SLN陰性乳腺癌患者免行ALND的可行性。在臨床工作過程中，由于SLNB技術(shù)進(jìn)入臨床診療指南時(shí)間較短，臨床醫(yī)生掌握情況不同以及患者對(duì)其認(rèn)識(shí)度和接受度均欠缺，因此只有一部分SLN陰性的患者免行了ALND。對(duì)于僅1枚SLN微轉(zhuǎn)移的患者，在與患者及家屬充分溝通后，也有部分患者未進(jìn)行進(jìn)一步的ALND。但是，此部分患者的遠(yuǎn)期效果尚缺乏證據(jù)。有研究顯示，SLNB在早期乳腺癌人群中的檢出率90%～95%，假陰性率僅為5%～10%［9］。本研究中，所有患者均成功檢出SLN，SLN的檢出率100%，SLN預(yù)測(cè)ALN有無轉(zhuǎn)移的假陰性率為5.0%。在我國(guó)，SLN的假陰性問題是制約其在醫(yī)院開展的重要原因之一。SLN假陰性的出現(xiàn)可能與SLN有淺組和深組之分、跳躍式轉(zhuǎn)移、示蹤方法、腫瘤原發(fā)灶呈多中心等因素相關(guān)。因此，在行SLNB時(shí)，要嚴(yán)格掌握其技術(shù)及操作規(guī)范，選擇適宜的患者和合理的示蹤方法，使SLNB的假陰性率降到可接受程度。鑒于SLN的檢出率和假陰性率與術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線具有相關(guān)性，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在開展SLNB前，術(shù)者應(yīng)至少完成40例SLNB［10］。ACOSOG-Z0011 試 驗(yàn) 結(jié) 果表明，對(duì) 于SLN1～2枚陽(yáng)性的乳腺癌患者，符合腫塊大小T1～2、患者接受保乳治療及后續(xù)全乳放療等條件，可用SLNB代替ALND［11］。本研究結(jié)果也支持1枚SLN陽(yáng)性患者可考慮免行ALND。AMAROS試驗(yàn)證明了對(duì)于臨床早期、淋巴結(jié)陰性但SLN陽(yáng)性的乳腺癌患者，分別行ALND和腋窩放射治療后隨訪5年，2組腋窩復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。基于此試驗(yàn)，筆者認(rèn)為對(duì)于早期乳腺癌患者，以SLNB+放射治療替代ALND是可行的，但尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性。Kwon等［1］研究了SLN陽(yáng)性患者的臨床病理特征與腋窩非SLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示2枚及以上SLN陽(yáng)性的患者較非SLN更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果也支持本研究結(jié)論。IBCG23-01臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于行改良根治術(shù)的患者，若SLN微轉(zhuǎn)移，免行ALND是可行的，而對(duì)于SLN宏轉(zhuǎn)移的患者是否可以免行ALND并未闡明［13］。本研究納入了SLN宏轉(zhuǎn)移患者，所有患者SLNB后均行ALND，根據(jù)結(jié)果，SLN（-）組、SLN（+）=1組、SLN（+）=2組和SLN（+）≥3組ALN陽(yáng)性率分別為5.0%（16/320）、8.1%（14/172）、16.7%（12/72）和37.0%（10/27）。SLN（+）=2組的ALN陽(yáng)性率高于SLN（-）組和SLN（+）=1組；SLN（+）≥3組的ALN陽(yáng)性率明顯高于其他3組。與SLN陰性患者相比，1枚SLN陽(yáng)性患者ALN陽(yáng)性的RR為1.365（95%CI：0.912～2.042），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2枚以及≥3枚SLN陽(yáng)性患者ALN陽(yáng)性的RR分別為2.600（95%CI：1.599～4.228）和 7.262（95%CI：3.712～14.208）且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，筆者認(rèn)為在乳腺癌的臨床治療過程中，1枚SLN陽(yáng)性的患者可考慮僅行SLNB，但2枚及以上SLN陽(yáng)性的患者則需常規(guī)行ALND，這有助于于減少乳腺癌患者ALND后的上肢水腫、麻木等并發(fā)癥。但是，由于本研究入組的樣本量較小，確切結(jié)論還需更多病例數(shù)的、更高水平的循證學(xué)依據(jù)來驗(yàn)證。

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