楊乾　王曉東　趙奎君

[摘要] 目的 對地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子（cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor，CAG）方案治療老年急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)評價。 方法 通過檢索CNKI、CBM disc、WANFANG DATA、VIP及Pubmed數(shù)據(jù)庫，收集地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)8篇，老年AML患者531例。Meta分析結(jié)果顯示，與僅采用CAG方案的治療效果比較，地西他濱聯(lián)合CAG方案可顯著提高老年AML患者的完全緩解率（complete remission rate，CR）及總有效率（the total effevtive rate），但是對部分緩解率（partial response rate，PR）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的療效確切。

[關(guān)鍵詞] 地西他濱；CAG；老年；急性髓系白血?。籑eta分析

[中圖分類號] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）09-0013-04

Meta analysis of the clinical efficacy of decitabine in combination with CAG regimen in the treatment of senile acute myeloid leukemia

YANG Qian1，2 WANG Xiaodong1 ZHAO Kuijun1 ZHONG Meng1 HUANG Feng3 XU Chang1

1.Department of Traditional Chinese Pharmacy，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100050，China； 2.Department of Pharmacy，the People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Hohehot 010017，China； 3.Department of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of decitabine in combination with cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor（CAG） in the treatment of senile acute myeloid leukemia（AML） systematically. Methods Randomized controlled trial（RCT） of decitabine combined with CAG regimen in senile AML patients was performed by searching CNKI，CBM disc，WANFANG DATA，VIP and Pubmed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 8 articles were included，and there were 531 elderly patients with AML. Meta-analysis showed that decitabine combined with CAG significantly increased the complete remission rate（CR） and the total effevtive rate of senile AML compared with CAG-only regimens，but there was no significant difference in partial response rate （PR） between the two treatment programs. Conclusion Decitabine combined with CAG regimen is effective in treating elderly AML.

[Key words] Decitabine；CAG；Elderly；Acute myeloid leukemia；Meta-analysis

急性髓系白血病是一種造血系統(tǒng)中造血祖細(xì)胞發(fā)生的惡性分化性克隆性疾病[1]。AML可能由化工污染、病毒感染以及射線輻射等因素導(dǎo)致[2]，主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、感染及細(xì)胞髓外浸潤等癥狀，病情嚴(yán)重，且預(yù)后較差[3-6]。目前臨床應(yīng)用較廣泛的治療方案為CAG方案，但存在老年患者個體差異大、骨髓恢復(fù)慢、耐受性差等因素，導(dǎo)致臨床療效不理想[7]。因此探討老年AML的最佳治療方案是目前的研究熱點(diǎn)。

地西他濱為SuperGen公司開發(fā)的2′-脫氧胞苷類似物，其對骨髓增生異常綜合征、AML和慢性粒細(xì)胞白血病等多種惡性血液病均有較佳療效[8-9]。近年來，多項(xiàng)研究將地西他濱聯(lián)合CAG方案運(yùn)用于老年AML的臨床治療，取得了較好的療效。為客觀評價地西他濱聯(lián)合CAG方案在治療老年AML方面的臨床效果，本研究擬對近年來所有關(guān)于地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的臨床研究進(jìn)行匯總歸納，通過Meta分析建立數(shù)字化指標(biāo)來系統(tǒng)評價老年AML用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療的臨床療效。從而為臨床的合理用藥及藥物治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有納入臨床研究的原始文獻(xiàn)均為公開發(fā)表的采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML與僅采用CAG方案治療老年AML的所有相關(guān)RCT研究。

1.1.2 研究對象 所有納入的老年AML患者均符合AML的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且經(jīng)過免疫學(xué)、細(xì)胞學(xué)等明確診斷。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療，對照組采用CAG方案治療，同時在化療的過程中積極給予對癥治療。平均14 d為一個治療周期，治療周期均不低于1個治療周期。

1.1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，主要結(jié)局指標(biāo)包括：完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總有效率（CR+PR）。

1.2 檢索策略

通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（WANFANG MED ONLINE）以及美國Pubmed數(shù)據(jù)庫，并將檢索時限設(shè)為從建庫至2017年11月。以“地西他濱”、“CAG”、“老年急性髓系白血病” 、“Decitabine”、“CAG”、“Elderly patients with acute myeloid leukemia”為檢索詞。采用題名方式進(jìn)行檢索有關(guān)地西他濱聯(lián)合CAG治療老年AML的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）綜述、病例報告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類非隨機(jī)對照文獻(xiàn)；（3）評價指標(biāo)不合要求的研究；（4）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（5）數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報道的文獻(xiàn)；（6）細(xì)胞或動物等基礎(chǔ)性研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

按照RCT的Meta分析規(guī)范報告[12]的要求，使用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分析數(shù)據(jù)包括試驗(yàn)組與對照組的樣本量、完全緩解人數(shù)、部分緩解人數(shù)以及總有效人數(shù)。分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)量。通過方差分析法對納入的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析；若檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2>50%，P<0.1），則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析，對所得結(jié)果（用森林圖表示）進(jìn)行分析并闡明原因。發(fā)生偏倚結(jié)果用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

通過上述檢索策略（1.2）檢索數(shù)據(jù)庫，獲得相關(guān)原始文獻(xiàn)148篇（圖1）。通過閱讀摘要、題目進(jìn)行初步篩選，排除非RCT研究、重復(fù)題目以及細(xì)胞或動物類基礎(chǔ)性研究等文獻(xiàn)128篇，然后經(jīng)閱讀全文篩選后排除12篇，最終納入8篇文獻(xiàn)（均為RCT），共計(jì)531例患者。其中地西他濱聯(lián)合CAG組276例，單純CAG組255例，見表1。

2.2 療效評價

2.2.1 兩組治療前后的完全緩解率的分析結(jié)果 8項(xiàng)研究均報道了CR值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），表明8項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CR值的合并效應(yīng)量以及95%CI為RR=1.73，95%CI（1.42，2.11），P<0.00001。表明地西他濱聯(lián)合CAG方案能顯著提高老年AML患者的完全緩解率（圖2）。

2.2.2 兩組治療前后部分緩解率的分析結(jié)果 8項(xiàng)研究均報道了PR值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%（<50%），P=0.94（>0.1），表明8項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PR值的合并效應(yīng)量以及95%CI為RR=1.10，95%CI（0.79，1.54），P=0.57（>0.05），表明地西他濱聯(lián)合CAG方案的部分緩解率與單純采用CAG方案的完全緩解率相似，見圖3。

2.2.3兩組治療前后總有效率的分析結(jié)果 8項(xiàng)研究均報道了總有效人數(shù)值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%（<50%），P=0.99（>0.1），表明8項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PR值的合并效應(yīng)量以及95%CI為RR=1.50，95%CI（1.32，1.71），P<0.00001，采用地西他濱與CAG方案聯(lián)合治療老年AML能顯著提高老年AML患者的總有效率，見圖4。

3 討論

本研究對地西他濱聯(lián)合CAG方案的Meta 分析共納入8篇相關(guān)的RCT文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示地西他濱聯(lián)合CAG方案用于老年AML的治療，與單純使用CAG方案相比，能顯著提高患者的完全緩解率和總有效率，但是部分緩解人數(shù)的Chi2檢驗(yàn)及倒漏斗圖結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示采用地西他濱聯(lián)合CAG方案的部分緩解率與僅采用CAG方案的部分緩解率相似。分析其原因可能為：（1）納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，對結(jié)局指標(biāo)的測量和評價的標(biāo)準(zhǔn)存在偏差。（2）部分研究方案的樣本量少導(dǎo)致樣本量不一致，且隨機(jī)分配存在一定的選擇偏倚的可能性。（3）納入研究的老年AML患者的年齡及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。（4）各試驗(yàn)的給藥方案設(shè)計(jì)存在一定的差異，從而使系統(tǒng)評價的結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)偏倚。

本系統(tǒng)評價也存在一定的局限性，雖然肯定了地西他濱聯(lián)合CAG方案在治療老年AML方面的療效，但是部分研究由于納入樣本量較少或者治療周期短的原因，從而影響了本研究的結(jié)果；同時由于原始文獻(xiàn)提供的相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)過少，未對其不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)分析，導(dǎo)致對不良反應(yīng)的結(jié)果評價缺失，上述問題仍需更多RCT 進(jìn)行研究提供可靠的數(shù)據(jù)支持。今后，本課題組將著重研究地西他濱聯(lián)合CAG方案在治療老年AML的機(jī)制及對其不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，為老年AML的治療藥物及治療方案提供新的思路與方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 趙艷霞，申徐良. 異檸檬酸脫氫酶2在急性髓系白血病中的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2016，24（2）：632-636.

[2] 杜云云. 老年急性髓系白血病治療效果及預(yù)后因素分析[J]. 臨床醫(yī)學(xué)，2017，（4）：21-22.

[3] 薛峰，褚海辰，張偉. 右美托咪定對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)老年患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防效果[J].中華麻醉學(xué)雜志，2014，34（11）：1407-1408.

[4] Do-Umehara HC，Chen C，Urich D，et al. Suppression of inflammation and acute lung injury by Mizl via repression of C/EBP-δ[J]. Nature Immunology，2013，14（5）：461.

[5] Thein MS，Ershler WB，Jemal A，et al. Outcome of older patients with acute myeloid leukemia：An analysis of SEER data over 3 decades[J]. Cancer，2013，119（15）：2720-2727.

[6] 陸亞嵐，高清平. 白血病患者骨髓中VEGF、bFGF、sICAM-1 及CD105 表達(dá)與髓血屏障調(diào)節(jié)機(jī)制關(guān)系研究[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20（4）：436-439.

[7] 于錦香，蔡冬梅. 地西他濱聯(lián)合CAG治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 實(shí)用藥物與臨床，2013，16（3）：211-213.

[8] 雷鐘，段惠潔，閆睿，等. 右美托咪定在脊柱腫瘤手術(shù)控制性降壓中的應(yīng)用[J]. 海南醫(yī)學(xué)，2015，26（16）：2382-2384.

[9] 李娜，侯麗虹. 去甲基化藥物地西他濱治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（6）：44-48.

[10] 劉靜.CAG方案治療老年急性髓系白血病30例臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（5）：120-121.

[11] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第3版. 北京：科學(xué)出版社，2007：106-116，131-134.

[12] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of reporting of Meta-analyses[J]. Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[13] 劉曉，秦蘭. CAG方案聯(lián)合地西他濱治療老年急性髓系白血病40例應(yīng)用分析[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2017，23（2）：150-153.

[14] 劉現(xiàn)民. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病患者的效果與安全性分析[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究，2015，24（12）：97-98.

[15] 施兵，黃曉軍. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效分析[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2015，29（8）：643-645.

[16] 陳麗，郝云良. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 臨床血液學(xué)雜志，2015，28（3）：233-236.

[17] 閆雪華. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（9）：111-112.

[18] 蔡艷清. 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病臨床療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2016，56（5）：90-91.

[19] 陳杰甫，武永強(qiáng). 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病臨床效果[J]. 淮海醫(yī)藥，2017，35（3）：276-278.

[20] 康思靜，王婷婷. 地西他濱聯(lián)合小劑量CAG治療老年急性髓系白血病療效研究[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2016， 36（5）：406-407.

（收稿日期：2017-12-22）