南方周末特約撰稿 湯波

更多的臨床數(shù)據(jù)證明，基因療法有可能成為治愈重型β地中海貧血的新希望。

現(xiàn)年22歲的美國(guó)女孩萬(wàn)達(dá)·西哈納（Wanda Sihanath）在孩提時(shí)代被確診患有β地中海貧血，她每個(gè)月需要接受一次輸血治療，如果不出意外，她終生都需要接受這種療法。2014年，西哈納接受了一種新的基因療法，醫(yī)生將來(lái)自西哈納自身的、經(jīng)過(guò)基因改造的造血干細(xì)胞移植回她的體內(nèi)，很快產(chǎn)生了積極效果，西哈納已經(jīng)有4年不再依賴輸血治療了，而西哈納只是22名接受這種基因療法臨床試驗(yàn)并得到顯著改善的患者之一。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表在2018年4月份的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

擺脫輸血治療

β地中海貧血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳血液病，全球發(fā)病率在1/10萬(wàn)人以上，已確診的患者約有28.8萬(wàn)人。該病在歐洲希臘和土耳其等地中海地區(qū)的發(fā)病率較高，其他地區(qū)也有發(fā)病。根據(jù)癥狀輕重，β地中海貧血癥可以分為重型、中間型和輕型地中海貧血，其中重型地中海貧血患者如果不及時(shí)治療，會(huì)引起嚴(yán)重貧血，脾腫大和嚴(yán)重的骨骼畸形等癥狀，嚴(yán)重時(shí)危及生命。據(jù)2016年3月發(fā)布的《中國(guó)地中海貧血藍(lán)皮書(shū)》，我國(guó)重型和中間型地中海貧血患者在30萬(wàn)人左右，“地貧”基因攜帶者超過(guò)3000萬(wàn)人，涉及近3000萬(wàn)家庭1億人口。

地中海貧血的主要病因是編碼血紅蛋白的基因發(fā)生突變。成人血紅蛋白由兩條α鏈珠蛋白和兩條β鏈珠蛋白聚合而成，而一旦編碼β鏈珠蛋白的兩個(gè)基因都發(fā)生突變，導(dǎo)致β鏈珠蛋白以及血紅蛋白合成不足，則引發(fā)β地中海貧血。

目前重型β地中海貧血主要治療手段是骨髓移植，需要找到配型一致的骨髓捐獻(xiàn)者，一般是同胞兄弟姐妹，但是也存在移植排斥反應(yīng)等問(wèn)題。如果沒(méi)有合格的骨髓供體，則需要終生輸血治療，患者一般需要一個(gè)月左右輸血一次，長(zhǎng)期輸血治療則可能面臨輸血相關(guān)鐵毒性和感染等風(fēng)險(xiǎn)。

萬(wàn)達(dá)·西哈納正是屬于重型β地中海貧血患者，她參與的這項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)由美國(guó)藍(lán)鳥(niǎo)生物（BluebirdBio）公司發(fā)起，在美國(guó)西北大學(xué)芝加哥Ann＆Robert H. Lurie兒童醫(yī)院血液學(xué)負(fù)責(zé)人亞歷克西斯·湯普森（Alexis Thompson）教授領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行。

這是一項(xiàng)國(guó)際多中心的臨床I/II期試驗(yàn)，包括兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，一個(gè)是2013年8月啟動(dòng)、名為HGB-204的試驗(yàn)，共招募了18名年齡在12-35歲之間的患者，在全球六個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行：美國(guó)4個(gè)中心，澳大利亞和泰國(guó)各1個(gè)中心；另一個(gè)HGB-205試驗(yàn)包括4名患者，在巴黎Necker兒童醫(yī)院進(jìn)行，旨在評(píng)估β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305的安全性和有效性。

藍(lán)鳥(niǎo)生物公司先從患者骨髓中分離出一種CD34陽(yáng)性造血干細(xì)胞，利用一種病毒載體將正常的β鏈珠蛋白基因插入到患者的造血干細(xì)胞中，在實(shí)驗(yàn)室篩選和培養(yǎng)這種基因改造過(guò)的干細(xì)胞，然后將其移植回患者體內(nèi)。

這些受試的患者都是重型β地中海貧血患者，每年至少需要接受8次輸血治療，或者每年至少接受每公斤體重100毫升紅細(xì)胞的注射。在移植之前，患者均接受了化療，這是干細(xì)胞移植之前的標(biāo)準(zhǔn)程序。干細(xì)胞移植后，經(jīng)過(guò)15個(gè)月到42個(gè)月的后續(xù)觀察，共有15名患者完全擺脫輸血至少一年以上，萬(wàn)達(dá)·西哈納是其中之一，已接近4年不需輸血，而另外7名患者的年平均輸血量則減少了70%以上，而且患者對(duì)這種基因改造的干細(xì)胞移植表現(xiàn)出較好的耐受性，所有不良反應(yīng)都與化療相關(guān)，沒(méi)有出現(xiàn)與干細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

這是基因治療領(lǐng)域又一項(xiàng)重大突破?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》還專門配發(fā)了由哈佛醫(yī)學(xué)院兒科副教授亞歷山德拉·比菲（Alessandra Biffi）博士撰寫(xiě)的社論，她寫(xiě)道，“這種潛在的治愈性治療以及其他β地中海貧血基因療法的大規(guī)?？尚行匝芯亢统杀竟芾恚瑸榛蛑委熃鐜?lái)了令人興奮的挑戰(zhàn)?！?/p>

推進(jìn)臨床試驗(yàn)

不過(guò)，這只是早期臨床試驗(yàn)結(jié)果，受試患者的觀察期并不長(zhǎng)，而且前期的臨床試驗(yàn)只是針對(duì)年齡在12-35歲之間的患者，而很多患者在12歲之前就已經(jīng)被確診。

好在藍(lán)鳥(niǎo)生物公司已經(jīng)啟動(dòng)了該基因療法的兩項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)，分別于2016年7月和2017年7月啟動(dòng)，共招募35名依賴輸血治療的重型β地中海貧血患者，受試者年齡則放寬到50歲之內(nèi)，包括兒童和成年人，預(yù)計(jì)到2021年結(jié)束。后續(xù)的臨床試驗(yàn)主要考察β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305的長(zhǎng)期有效性，是否對(duì)12歲以下兒童和35歲以上的成年人的安全性和有效性，以及進(jìn)一步觀察前期臨床試驗(yàn)中的受試患者的療效是否可以持續(xù)，能持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。

早在2015年2月，藍(lán)鳥(niǎo)生物公司獲得了美國(guó)FDA的突破性藥物地位認(rèn)證，一旦該公司的β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305臨床試驗(yàn)獲得成功，將很快得到美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，成為第一種遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品。

不過(guò)，這一基因療法較高的成本則是患者必須面對(duì)的。因?yàn)樵摨煼ㄉ刑幱谂R床早期，評(píng)估其治療費(fèi)用還為時(shí)尚早。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)告，目前已批準(zhǔn)的干細(xì)胞移植治療癌癥的費(fèi)用在35萬(wàn)美元到80萬(wàn)美元之間。2017年8月和10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩種分別治療急性淋巴白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T），前者治療費(fèi)用為47.5萬(wàn)美元，后者治療費(fèi)用為37.5萬(wàn)美元，而美國(guó)AveXis公司開(kāi)發(fā)的I型脊髓性肌萎縮癥基因療法也正在進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)治療費(fèi)用在70萬(wàn)美元左右。

目前重型β地中海貧血可以通過(guò)輸血治療和排鐵治療得到有效的控制，不過(guò)據(jù)《中國(guó)地中海貧血藍(lán)皮書(shū)》顯示，傳統(tǒng)的終生輸血排鐵治療一生約需花費(fèi)480萬(wàn)元，約折合75萬(wàn)美元。2016年英國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，英國(guó)重型β地中海貧血患者的50年輸血治療費(fèi)用為72萬(wàn)美元，與中國(guó)費(fèi)用接近。如果藍(lán)鳥(niǎo)生物公司的β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305能通過(guò)一次性造血干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)β地中海貧血的治愈或者大幅減少輸血次數(shù)，其療效和成本應(yīng)該都具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

基因療法崛起

其實(shí)，早在2010年，《自然》雜志就報(bào)道了法國(guó)巴黎-笛卡爾大學(xué)的瑪麗娜·卡維扎娜-卡爾沃（Marina Cavazzana-Calvo）博士和菲利普·勒鮑奇博士（Philippe Leboulch）領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)采用相同基因療法，成功讓一位18歲的男性重型β地中海貧血患者擺脫輸血治療3年以上，這是第一個(gè)通過(guò)基因治療取得良好療效的患者。不過(guò)，由于臨床樣本量較少，一些專家批評(píng)說(shuō)，這是一起偶然事件，該基因療法是不可重復(fù)的。這一次更多的臨床數(shù)據(jù)證明基因療法有可能成為治愈重型β地中海貧血的新希望，卡爾沃和勒鮑奇均參與最近的臨床試驗(yàn)，而且都是最近發(fā)布的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》論文的共同通訊作者。

LentiGlobin BB305除了治療β地中海貧血之外，還可以治療鐮刀型細(xì)胞貧血病。鐮刀型細(xì)胞貧血病是由于基因突變，引起構(gòu)成血紅蛋白的β鏈珠蛋白中的一個(gè)氨基酸（N端第六個(gè)氨基酸從正常的谷氨酸變成纈氨酸）發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)變異的血紅蛋白因此喪失結(jié)合氧的能力，導(dǎo)致紅細(xì)胞變成鐮刀型，患者因此貧血，常有嚴(yán)重而劇烈的骨骼、關(guān)節(jié)和腹部疼痛的感覺(jué)，目前沒(méi)有治愈方法。據(jù)藍(lán)鳥(niǎo)生物公司在美國(guó)血液學(xué)會(huì)第59屆年會(huì)上公布了LentiGlobin基因治療用于嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病的臨床I/II期試驗(yàn)初步結(jié)果。截止到2017年11月，已治療了10名患者，其中9名患者的初步數(shù)據(jù)已獲取，有2名患者在移植基因改造過(guò)的自體造血干細(xì)胞之后，體內(nèi)產(chǎn)生了大量正常的抗鐮狀血紅蛋白。該臨床I/II期試驗(yàn)預(yù)計(jì)到2020年8月結(jié)束，需要招募30名左右的嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病患者。研究人員希望LentiGlobin基因療法能大大緩解患者的疼痛感覺(jué)以及其他癥狀，并讓患者活得更久。

值得一提的是，中國(guó)、意大利和希臘等其他國(guó)家的科學(xué)家也在加快遺傳性血液病的基因治療研究。中國(guó)深圳市免疫基因治療研究院張隆基教授團(tuán)隊(duì)已開(kāi)發(fā)出治療重型β地中海貧血患者的基因療法，根據(jù)其在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)公布的臨床I/II期試驗(yàn)方案，張隆基教授團(tuán)隊(duì)計(jì)劃從2017年12月期開(kāi)始到2020年底結(jié)束，共招募20名β地中海貧血患者，患者年齡4-70歲，以評(píng)估該基因療法的安全性和有效性。廣州南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院南方醫(yī)院李春富教授也正在開(kāi)展類似的基因治療臨床試驗(yàn)。

正如前面所提到的，近兩年來(lái)多項(xiàng)基因療法已獲準(zhǔn)上市，基因療法正在成為治療一些遺傳病、癌癥等疾病的主要手段，基因治療時(shí)代似乎已經(jīng)到來(lái)。