埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法治療Hp陽性十二指腸壺腹?jié)兊腗eta分析

陳四喜，李遠(yuǎn)發(fā)

十二指腸潰瘍是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，約占整個消化性潰瘍的80%，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染和胃酸是消化性潰瘍最重要的致病因子，成功根除Hp和抑酸能顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率。對于Hp的根除和十二指腸壺腹?jié)兊闹委?，目前在以PPI為基礎(chǔ)的根除Hp的治療中，最常用的是奧美拉唑聯(lián)合2種抗生素。臨床上PPI使用一般在4～6 W，時間相對較長，有時候患者依從性差，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此快速、短程愈合潰瘍顯得重要，近年來埃索美拉唑作為一種新的PPI應(yīng)用于臨床，其抗酸作用強(qiáng)，能快速愈合潰瘍，能縮短療程［1］。目前國內(nèi)鮮見系統(tǒng)評價分析以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的治療Hp陽性的十二指腸壺腹?jié)兊挠下屎陀拈T螺桿菌清除率，該次研究旨在于系統(tǒng)評價其對潰瘍的愈合率、Hp清除率。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 筆者系統(tǒng)檢索和評價了中、英文已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)論文。以英文關(guān)鍵詞“Peptic ulcer；Duodenal ulcer；Helicobacter pylori；Esomeprazole；Omeprazole”檢索Cochrane臨床試驗(yàn)對照資料庫（—2014）、MEDLINE （1966 年 11 月—2014 年8月）、EMBASE（1992年—2014年 8月）；以中文關(guān)鍵詞“消化性潰瘍；十二指腸壺腹?jié)?；幽門螺桿菌；埃索美拉唑；奧美拉唑”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（1979年11月—2014年8月）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979年—2014年8月）。由2名研究者獨(dú)立選擇論文并提取資料。 在意見分歧時，通過討論解決。檢索步驟：首先檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane中心數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫的隨機(jī)對照試驗(yàn)，之后運(yùn)用所有相關(guān)主題詞和關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫。先閱讀摘要，對初步符合者，則進(jìn)一步閱讀全文，最后確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)三聯(lián)治療Hp陽性十二指腸壺腹?jié)兊囊寻l(fā)表的中文和英文隨機(jī)對照試驗(yàn)論文。（2）納入的患者均被診斷為Hp陽性十二指腸壺腹?jié)?，潰瘍大小、?shù)量不限；患者年齡不限，性別不限。（3）試驗(yàn)組使用埃索美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素治療，對照組使用奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素對照治療。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 包括：抗生素不是阿莫西林、克拉霉素的試驗(yàn)；單獨(dú)使用埃索美拉唑與奧美拉唑?qū)φ盏难芯?；有隨機(jī)無對照或有對照無隨機(jī)的試驗(yàn)；干預(yù)前后對比的試驗(yàn)及回顧性研究；病例報告；以及質(zhì)量學(xué)評價等級為C級的研究。

1.4 療效結(jié)果評價 潰瘍愈合率，指治療結(jié)束后4 W潰瘍達(dá)到紅色或者白色瘢痕期患者的百分比；Hp清除率是指治療結(jié)束后4 W快速尿素酶試驗(yàn)和C14呼氣試驗(yàn)陰性患者的百分比。不良反應(yīng)是指干預(yù)措施所引起的癥狀和并發(fā)癥。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 2名研究者獨(dú)立按照Straus等［2］的臨床試驗(yàn)真實(shí)性指標(biāo)來評價所有 RCTs：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）隨機(jī)方案是否隱匿；（3）對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；（4）試驗(yàn)開始各組基線資料是否相似；（5）是否采用意向治療分析；（6）是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的論文為A級，發(fā)生各種偏倚的可能最??；部分（至少達(dá)到3條）滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度；完全不能滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為C級，發(fā)生偏倚的可能性為高度。對于評價結(jié)果有差異的文獻(xiàn)，再次閱讀全文后再討論解決。

1.6 資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、隨機(jī)方法、研究對象的基線資料，藥物劑量和使用方法，隨訪的時間，病例流失率以及兩組治療藥物的效果和不良反應(yīng)評價情況。如原文中未報道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù)Cochrane Handbook方法將所提供的可信區(qū)間和t值轉(zhuǎn)換成均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（95%CI）。

1.7 資料分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.2統(tǒng)計軟件作Meta分析。通過卡方檢驗(yàn)確定研究指標(biāo)間是否存在異質(zhì)性。對P＞0.1的資料，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；對P＜0.1的資料，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，分別對潰瘍愈合率、Hp清除率和不良反應(yīng)率進(jìn)行分析，所有分析均計算95%CI。采用RevMan5.2軟件檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性，對納入文獻(xiàn)超過5篇的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚描述。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初步檢索出107篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)94篇，英文文獻(xiàn)13篇。剔除其中綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、回顧性和描述性研究，以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終納入 2 篇英文文獻(xiàn)［3，12］和 17 篇中文文獻(xiàn)［4－11，13－21］。 在 19 篇文獻(xiàn)中，共納入 2251 例患者，試驗(yàn)組1133例，對照組1118例。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 在被納入的19［3－21］篇文獻(xiàn)中，3 篇［3，12，19］為 A 級，16 篇為 B 級。 大多數(shù)文獻(xiàn)未對隨機(jī)方法、分配是否隱藏進(jìn)行描述，具體情況見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo) 納入的19篇文獻(xiàn)均描述了干預(yù)措施，絕大多數(shù)研究試驗(yàn)組采用埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，對照組有8篇文獻(xiàn)采用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，其余采用序貫療法。結(jié)局指標(biāo)為：潰瘍愈合率、Hp清除率、不良反應(yīng)以及部分文獻(xiàn)對腹痛緩解情況也做了分析。具體見表2。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果 （1）潰瘍愈合率情況。所有文獻(xiàn)均對潰瘍愈合情況進(jìn)行了描述，Meta分析結(jié)果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；OR 為 1.22，95%CI（0，93，1.60），P=0.15，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖1。（2）Hp清除率情況。所有19篇文獻(xiàn)均描述了Hp清楚率結(jié)果，絕大多數(shù)研究通過C14呼氣試驗(yàn)和快速尿素酶試驗(yàn)判斷Hp的清楚情況。Meta分析結(jié)果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；OR=I.09，95%CI（0.86，1.37），P=0.48，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖2。（3）兩組不良反應(yīng)的比較情況。共12篇文獻(xiàn)對不良反應(yīng)情況提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)，兩組不良反應(yīng)均較輕，以頭暈、惡心、嘔吐、便秘等最為常見。Meta分析結(jié)果：共963例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；OR 為 0.90，95%CI（0.57，1.42），P=0.65；兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖3。（4）埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法比較。納入的19篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)（共1227例）采用埃索美拉唑短程（1周）與奧美拉唑序貫療法（4周）比較，該次研究也對其做了meta分析。兩組潰瘍愈合率、Hp清除率比較如下 ：OR=0.99，95%CI （0，68，1.44），P=0.97；OR=0.85，95%CI （0.62，1.16），P=0.31. 兩組在潰瘍愈合率、Hp清除率上比較沒有差異，提示埃索美拉唑短程治療也可以達(dá)到清楚Hp、愈合潰瘍的效果。

3 討論

以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法是近年來應(yīng)用最多的Hp根除方案。優(yōu)點(diǎn)是患者依從性好、潰瘍愈合迅速、癥狀消失快.活動期消化性潰瘍尤為適用。阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性在酸性環(huán)境下降低，需要在pH＞4的胃液基礎(chǔ)上才能有效發(fā)揮抑菌和殺菌效果。因此，聯(lián)合方案中PPI的抑酸強(qiáng)度和速度及其作用的穩(wěn)定性對整個療效起著重要作用。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型光學(xué)異構(gòu)體，埃索美拉唑由單一S型光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成，是第一個單一光學(xué)異構(gòu)體的PPI，相比于以往的PPI，其在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面有明顯的優(yōu)勢。埃索美拉唑口服后在小腸迅速吸收，口服后首過效應(yīng)率低，生物利用度高，單次口埃索美拉唑40 mg生物利用度達(dá)64%，連續(xù)口服可達(dá)90%，服藥后血藥濃度曲線下面積明顯高于奧美拉唑［22］。既往研究顯示，在腹痛緩解速度方面，

埃索美拉唑組第1天、第2天腹痛緩解率高于奧美拉唑組（P＜0.05），同時在潰瘍愈合率、Hp根除率上也不低于傳統(tǒng)PPI。有研究者提出以埃索美拉唑以基礎(chǔ)的短程療法（1 W）取代原來的標(biāo)準(zhǔn)療法（4 W）［21］。

表2 納入文獻(xiàn)干預(yù)措施

圖1 兩組潰瘍愈合率比較

圖2 兩組Hp清除率的比較

圖3 兩組不良反應(yīng)情況比較

圖4 埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法潰瘍愈合率比較

該研究結(jié)果表明，以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的短程療法與奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)療法效果相似，在潰瘍愈合率、Hp清除率比較沒有明顯差異，不良反應(yīng)方面也沒有明顯差異，兩組均能耐受。該研究還比較了埃索美拉唑短程療法與奧美拉唑序貫療法，結(jié)果表明埃索美拉唑短程療法在潰瘍愈合率、Hp清除率方面不低于奧美拉唑長程療法。既往多篇文獻(xiàn)提出埃索美拉唑短程療法可以取代奧美拉唑長程療法，該文對其進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果也一致，提示將來埃索美拉唑短程療法可能成為一種治療Hp陽性十二指腸壺腹?jié)兛梢赃x擇的方案，既可能縮短療程，又節(jié)省費(fèi)用。

該研究不足之處：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，只有三篇是A級，如大多數(shù)文獻(xiàn)未描述分配隱藏與否、盲法情況，可能會影響到Meta分析結(jié)果；（2）部分文獻(xiàn)在PPI使用的劑量及療程不一致，可能造成該研究的基線不一致，造成偏倚；（3）文獻(xiàn)中對不良反應(yīng)的計數(shù)方式不一樣，有的文獻(xiàn)以不適發(fā)生次數(shù)為準(zhǔn)，有的文獻(xiàn)則以發(fā)生患者例數(shù)為準(zhǔn)，存在一定的誤差。同時，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，克拉霉素、甲硝唑的耐藥率不斷升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)的Hp根治率逐漸下降，目前含鉍劑的新四聯(lián)療法逐漸被應(yīng)用［23，24］，但還是需要大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)去佐證。

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