陳勁奕 劉海霞 楊濤 譚楊 楊航 雷霞

[摘要]目的：觀察鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷序貫強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的臨床療效及安全性。方法：將入選的106例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者通過隨機(jī)分組分為對(duì)照組及治療組，每組53例。對(duì)照組予以口服鹽酸米諾環(huán)素及復(fù)方甘草酸苷治療1個(gè)月；治療組予以口服鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療1個(gè)月，停藥1周后，采取IPL治療，每2周1次，連續(xù)治療3次。結(jié)果：治療結(jié)束時(shí)，治療組顯效率73.6%，對(duì)照組顯效率50.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷序貫強(qiáng)脈沖光治療玫瑰痤瘡優(yōu)于單獨(dú)采用口服藥物治療，且安全性好，療效確切，臨床效果滿意。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡；強(qiáng)脈沖光；鹽酸米諾環(huán)素；復(fù)方甘草酸苷

[中圖分類號(hào)]R758.73+3 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）04-0046-04

Efficacy of Minocycline Hydrochloride Combined with Compound Glycyrrhizin in Sequential Pulsed Light Therapy for Acne Rosacea

CHEN Jin-yi， LIU Hai-xia， YANG Tao， TAN Yang， YANG Hang，LEI Xia

（Department of Dermatology，the Third Affliated Hospital， the Third Military Medical University， Chongqing 400042， China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy and safety of minocycline hydrochloride combined with Compound Glycyrrhizin （intense pulsed light， IPL） in the treatment of erythematotelangiectatic rosacea. Methods 106 cases of erythema telangiectasia rosacea patients were randomly divided into the control and the treatment group， with each group had 53 cases. The control group was treated with oral minocycline hydrochloride and Compound Glycyrrhizin for one month. While the treatment group received the same medicine with the control group for one month. One week later， the treatment group received 3 times of IPL treatment ，every 2 weeks once. Results The effective rate in the treatment group was 73.6 percent， andthe control group was 50.9percent.It shows the statistical difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion There were significant differences between the two groups.

Key words： acne rosacea； intense pulsed light； minocycline hydrochloride； compound glycyrrhizin

玫瑰痤瘡（rosacea），俗稱酒糟鼻，是一種常見的慢性、炎癥性面部皮膚病[1]，主要累積面部血管及毛囊皮脂腺，常表現(xiàn)為鼻或顏面中央部位出現(xiàn)紅斑、丘疹、膿皰及毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥狀。根據(jù)流行病學(xué)顯示，淺膚色發(fā)病率較高，好發(fā)于20～50歲。根據(jù)其臨床癥狀分為四型：紅斑血管擴(kuò)張型（Ⅰ型，erythematotelangiectatic rosacea，ETR）、丘疹膿皰型（Ⅱ型，papulopustular rosacea，PPR）、增生肉芽腫型又稱鼻贅型（Ⅲ型，phymatous rosacea）、眼型（Ⅳ型，ocular rosacea）[2]，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型是四型中最常見且頑固難治的玫瑰痤瘡[3]。臨床主要特征為：①面中部早期陣發(fā)性潮紅，隨時(shí)間推移，表現(xiàn)為彌漫性、持久性紅斑[4]；②面部緊繃感，腫脹感；③容易在密閉及室溫較高的環(huán)境下發(fā)作；④對(duì)多種化妝品“過敏”的表現(xiàn)；⑤病情反復(fù)發(fā)作，可能與外用激素或其它特殊護(hù)膚品有關(guān)。玫瑰痤瘡傳統(tǒng)的治療方法包括系統(tǒng)治療及局部治療，單用口服藥物對(duì)于玫瑰痤瘡的丘疹、膿皰有一定療效，但對(duì)于毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，療效并不滿意[5]，且治療時(shí)間長(zhǎng)、副作用大、易復(fù)發(fā)。本實(shí)驗(yàn)通過米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療控制紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡（Ⅰ型）炎癥，病情穩(wěn)定后貫續(xù)使用強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療，達(dá)到了有效祛除紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2015年6月-2017年4月筆者科室門診就診的106例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象。其中男31例，女75例，年齡18～53歲，平均（36.2±10.7）歲。皮膚類型均為 Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型[6]。所有患者入組前均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：①確診為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者，均符合2004年美國(guó)玫瑰痤瘡專家委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡18～65歲，男女不限；③所有患者在1個(gè)月前停止使用其他藥物和治療，包括系統(tǒng)性用藥、局部用藥及光療；④患者依從性好，能夠確保后期隨訪效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期或近期有生育要求者；②有光敏感，對(duì)四環(huán)素類藥物及復(fù)方甘草酸苷過敏者；③近1個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑及維生素A酸類藥物者；④面部單純皰疹患者；⑤有嚴(yán)重心、肝、腎等基礎(chǔ)性疾病及腫瘤患者。

1.2 治療方案及分組：將患者隨機(jī)分為兩組，治療組及對(duì)照組各53例，對(duì)照組采取口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊（玫滿，100mg，2次/d）和復(fù)方甘草酸苷片（美能，50mg，3次/d）治療1個(gè)月；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上序貫強(qiáng)脈沖光治療，即停用口服藥1周后，采取IPL治療，每2周1次，連續(xù)3次。兩組患者在性別、年齡、皮損嚴(yán)重程度上比較均無(wú)顯著性差異，具有可比性。所有患者均停用各自日常護(hù)膚品，采取薇諾娜生物膜外涂，2次/d。

1.3 治療方法：所有患者就診時(shí)及治療結(jié)束后常規(guī)使用VISIA（廣州鼎峰生物科技有限公司）照相并進(jìn)行毛細(xì)血管擴(kuò)張程度分析，使用同一角度、光線記錄正面、左右側(cè)面。治療組強(qiáng)脈沖光每次治療前清潔皮膚，治療部位均勻涂抹光子嫩膚冷凝膠，厚度2～3mm，多層紗布遮蓋眼睛或佩戴護(hù)目鏡，操作者佩戴護(hù)目鏡，保護(hù)眼睛。第一次光療前進(jìn)行光斑測(cè)試，一般從低劑量開始，選取最合適的能量參數(shù)，常規(guī)選取耳前或下頜部做為起始能量測(cè)試部位，實(shí)驗(yàn)性打2～3個(gè)光斑，3～5min后皮膚輕微發(fā)紅，無(wú)刺痛及紅腫者即可開始治療[8]。治療中根據(jù)患者耐受程度、皮損面積、皮膚顏色和皮膚反應(yīng)等適當(dāng)調(diào)整治療參數(shù)。選取585nm濾光片，能量密度為15～20J/cm2，脈寬20～35ms，脈沖延時(shí)35～45ms，脈沖數(shù)3個(gè)，光斑大小8mm×24mm。治療結(jié)束后洗去冷凝膠，立即冷敷膠原面膜（可復(fù)美）30min，減少光熱作用產(chǎn)生的熱損傷。術(shù)后注意防曬，囑患者避免辛辣刺激等食物，不飲酒。

1.4 療效評(píng)估及標(biāo)準(zhǔn)[9]：每次治療前后由同樣的技師使用VISIA記錄面部情況，紅區(qū)顯示皮膚下層的血管分布和聚集狀況，測(cè)試結(jié)果是根據(jù)全世界不同人群、性別、年齡而得到的一個(gè)合格正常范圍數(shù)據(jù)的對(duì)比，紅斑百分比越低，皮損越重。由皮膚科醫(yī)師觀察紅斑改善情況。痊愈：擴(kuò)張血管消退>95%；顯效：擴(kuò)張血管消退60%～95%；有效：擴(kuò)張血管消退30%～60%；無(wú)效：擴(kuò)張血管消退≤30%。顯效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪：所有患者每2周隨訪1次，直至治療結(jié)束后4周。治療過程中，8例患者口服米諾環(huán)素后出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)，但均可耐受。另治療組5例患者除了面部短暫的紅斑、水腫（2d內(nèi)未予特殊處理，可完全恢復(fù)）外，沒有1例患者出現(xiàn)紫癜、水皰、炎癥損害、色素沉著以及萎縮性瘢痕等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，治療結(jié)束4周后，兩組療效比較采取χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療結(jié)果見表1～2。治療結(jié)束4周后，治療組顯效率73.6%，明顯高于對(duì)照組50.9% ，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.782，P<0.05）；兩組患者治療前VISIA測(cè)得紅斑率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療后紅斑區(qū)域百分率均有所增高，且治療組明顯高于對(duì)照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷序貫強(qiáng)脈沖光治療玫瑰痤瘡療效優(yōu)于僅口服鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷。治療組典型病例治療前后療效見圖1～2。

表1 兩組患者臨床療效比較 （例，%）

組別 例數(shù) 平均年齡 治愈 顯效 有效 無(wú)效 顯效率 有效率

對(duì)照組 53 39 10 17 15 11 50.9 79.2

治療組 53 33 17 22 8 6 73.6 88.6

表2 兩組患者治療前后VISIA測(cè)試平均紅斑百分?jǐn)?shù)比較 （x?±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值

對(duì)照組 7.58±3.91 24.12±3.94 14.97 0.00

治療組 5.33±8.06 40.02±16.31* 15.59 0.00

t值 2.810

P值 0.806

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

玫瑰痤瘡是一種常見的但經(jīng)常被忽視的皮膚疾病，因皮損反復(fù)，難以治愈，常給患者帶來(lái)一系列身心困擾[10]，如：自卑、失去自信、減少社會(huì)交往等，甚至直接影響患者的工作和生活質(zhì)量。其病因不清，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與感染、局部血管功能失調(diào)、免疫功能異常、皮膚屏障功能受損、外界刺激等各種因素有關(guān)，除此之外，楊賽[11]臨床研究提示，A型性格與該病密切相關(guān)，即精神緊張、焦慮可能加重病情。因病因不明，皮損不典型，常與“面部皮炎”、“激素依賴性皮炎”、“皮膚過敏”等混淆，導(dǎo)致治療不及時(shí)。目前玫瑰痤瘡的治療包括局部治療（滅滴靈、甲硝咪唑、壬二酸）、系統(tǒng)治療（四環(huán)素、米諾環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝唑類、異維A酸、糖皮質(zhì)激素等）、物理治療（脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光、Nd∶YAG激光）以及手術(shù)治療[12]。

本組采取藥物聯(lián)合治療，序貫光療的方案，達(dá)到滿意療效。發(fā)病期的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，病理表現(xiàn)為血管周圍非特異性炎癥浸潤(rùn)及真皮內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，毛囊或皮脂腺周圍大量淋巴細(xì)胞，部分可見上皮樣細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。予以口服米諾環(huán)素，通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，抑制炎癥因子，減少活性氧水平與抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張[13]，并對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化性，從而降低炎癥反應(yīng)。同時(shí)聯(lián)合口服復(fù)方甘草酸苷，利用該藥抑制人體的類固醇激素代謝酶、羥甾醇脫氫酶，減緩類固醇的代謝，產(chǎn)生類激素樣作用[14]，達(dá)到抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用[15]，最終可有效控制玫瑰痤瘡局部炎癥，使得面部紅斑、丘疹、灼熱感明顯減退。此時(shí)，該病治愈率達(dá)50.9%，但毛細(xì)血管擴(kuò)張消退并不明顯，情緒緊張、激動(dòng)等因素刺激，仍可能出現(xiàn)面部潮紅。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，以及該病的發(fā)展過程，筆者采取IPL序貫祛紅療法，連續(xù)3個(gè)療程，使得毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯消退，顯效率達(dá)73.6%，取得滿意療效。強(qiáng)脈沖光是一種波長(zhǎng)范圍500～1 200nm的連續(xù)光，能夠在低能量密度下以非剝脫性、非侵入性進(jìn)行血管性或色素性皮膚病變的治療，根據(jù)作用于不同的靶組織產(chǎn)生不同的光化學(xué)效應(yīng)，因其可精確控制強(qiáng)脈沖光波形，從而減少因能量不穩(wěn)定造成的皮膚熱損傷及色素沉著。強(qiáng)脈沖光通過選取不同的濾光器，可以靶向作用于不同的目標(biāo)組織，阻止低于濾光片波長(zhǎng)的光，從而允許以上波長(zhǎng)的光通過。血管性疾病可以選擇510～590nm的濾光器[16]，本實(shí)驗(yàn)采取585nm濾光器，通過作用于氧合血紅蛋白，吸收特定波長(zhǎng)的光波后轉(zhuǎn)化為熱能，引起紅細(xì)胞損傷、血管內(nèi)血栓形成，同時(shí)在熱傳導(dǎo)作用下使血管內(nèi)皮組織及血管外膜組織受損，從而引起血管閉塞、萎縮，真皮中的水和皮脂腺局部也受到損傷，引起皮脂腺分泌減少，在不損傷正常組織的前提下，有效地治療毛細(xì)血管擴(kuò)張。同時(shí)通過誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等激活，并一定程度上刺激I、III型膠原蛋白、原骨膠原、膠原酶和彈性蛋白的合成，并增加了透明質(zhì)酸受體的表達(dá)，修復(fù)受損的真皮結(jié)締組織，重建表皮屏障。在IPL光熱作用下，皮膚中的微生物，比如蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌等也被殺滅。Piccolo[17]在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IPL治療玫瑰痤瘡后獲得顯著結(jié)果，治療區(qū)域血管數(shù)量減少和部分丘疹消失，12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)10例患者中7例完全無(wú)復(fù)發(fā)。國(guó)外多項(xiàng)研究證明，IPL可以成功地治療血管性疾病，包括ETR[18-21]，且具有較好的耐受性[22]，國(guó)內(nèi)最新（2017）專家共識(shí)也指出IPL治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡療效確切[23-24]。

本實(shí)驗(yàn)中，筆者根據(jù)患者不同發(fā)病情況，采取聯(lián)合口服藥物控制炎癥，序貫IPL祛除紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張，達(dá)到最優(yōu)治療方案。若炎癥未能控制，而直接采用IPL治療，可能導(dǎo)致局部炎癥介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激、血管破裂，加重病情。因此本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在疾病演變過程，找準(zhǔn)合理時(shí)機(jī)，口服藥物及光療聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同作用，比單一治療取得了更好的治療效果，且安全性提高，患者依從性好，值得在臨床上推薦使用。

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