沙塵暴源區(qū)土壤鹽堿揚(yáng)塵對大鼠呼吸系統(tǒng)的免疫損傷

程志斌，劉艷菊,*，郭青云，李俊芳，單云芳，鐘震宇，張婷婷

1. 北京麋鹿生態(tài)實驗中心，北京 100076 2. 北京市理化分析測試中心, 北京 100089

經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展給我國帶來的環(huán)境污染問題日益加劇[1-3]，其中春季頻繁發(fā)生的沙塵暴天氣，給人們生活和健康帶來很大威脅[4-5]。沙塵暴是潛在的過敏性和非過敏性系統(tǒng)疾病的誘發(fā)因素[6]，且與風(fēng)濕病、黑熱病、尤其與肺炎發(fā)病有關(guān)[7-9]。沙塵暴發(fā)生時高濃度的細(xì)顆粒物在傳輸過程中可吸附重金屬元素、有機(jī)污染物以及病毒、細(xì)菌等物質(zhì)，經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后可導(dǎo)致免疫功能下降，引起肺病、中風(fēng)、心血管等疾病[8, 10-12]。甘肅武威地區(qū)在沙塵暴出現(xiàn)時兒童咳嗽、氣短等呼吸道疾病以及眼睛干澀、流淚等癥狀均升高，當(dāng)天及此后的1～2 d內(nèi)呼吸系統(tǒng)疾病案例顯著增加，研究表明這與PMl0濃度正相關(guān)[13-14]。北京地區(qū)沙塵天氣時高濃度的PM2.5和PM10也導(dǎo)致心腦血管疾病日入院人次增加[15]。因此，沙塵暴的源地解析[16-19]和細(xì)顆粒物毒理效應(yīng)[20-22]的研究日益受到關(guān)注。近年來，中國北部、伊朗、印度北部、沙特阿拉伯西部等地區(qū)相繼報道大規(guī)模沙塵暴暴發(fā)源頭的研究[23-26]。細(xì)顆粒毒理效應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，沙塵暴期間的PM2.5懸液對大鼠心、肝、肺等組織有不同程度的氧化損傷作用，且對肺細(xì)胞DNA損傷程度與濃度正相關(guān)，而急劇增高的濃度使沙塵暴毒性作用更強(qiáng)[27-28]。Naimabadi等[21]的研究也表明，沙塵暴天氣比正常天氣的PM2.5濃度更高，對人肺的生物學(xué)毒性更嚴(yán)重，而且沙塵暴PM2.5對人支氣管上皮細(xì)胞造成的傷害與其組成成分密切相關(guān)[29]。

我國北方沙塵暴主要來自河西走廊及阿拉善高原區(qū)、內(nèi)蒙古中部農(nóng)牧交錯帶及草原區(qū)、塔克拉瑪干沙漠周邊區(qū)、蒙陜寧長城沿線旱作農(nóng)業(yè)區(qū)等四大沙塵源區(qū)[30]。而鹽堿地是沙塵暴一個新的來源[31]。北京屬于沙塵暴高發(fā)的城市之一，沙塵暴發(fā)生時，內(nèi)蒙鹽堿地附近被風(fēng)卷起的揚(yáng)塵往往會導(dǎo)致牲畜呼吸困難、流淚甚至死亡的現(xiàn)象，然而關(guān)于沙塵暴源區(qū)土壤鹽堿揚(yáng)塵對動物健康的影響機(jī)制尚未見報道。本文旨在通過大鼠急性染毒實驗，分析觀察采自安固里諾爾干鹽湖的不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵對大鼠血常規(guī)、氣管和肺組織結(jié)構(gòu)，及對肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)和血漿中氧化炎癥因子的影響，為揭示沙塵暴污染源土壤鹽堿揚(yáng)塵對動物的毒害機(jī)理提供重要依據(jù)。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 材料制備

土壤鹽堿揚(yáng)塵樣品及實驗溶劑制備：2014年4月在距北京200多公里的張家口張北地區(qū)的安固里諾爾干鹽湖(N41.316°，E114.350°)采集0～5 cm鹽堿表土，風(fēng)干過200 目鋼篩，獲得土壤鹽堿揚(yáng)塵樣品。取5 g土壤鹽堿揚(yáng)塵樣本浸入15 mL去離子水中，超聲提取60 min，用一次性針筒和 0.45 μm PTFE過濾頭過濾后進(jìn)行離子濃度測定。另取5 g土壤鹽堿揚(yáng)塵用于配制染毒試劑。

供試大鼠：北京華阜康生物科技股份有限公司提供(合格證號：11003800008188)的32只7周齡SPF級Wistar雄性大鼠，在北京實驗動物研究中心SPF實驗動物房飼養(yǎng)，實驗前適應(yīng)環(huán)境飼養(yǎng)一周。實驗時體重(200±20) g。

1.2 土壤鹽堿揚(yáng)塵水溶液制備及水溶性離子分析

水溶性離子采用ICS 2000 離子色譜儀(美國，Dionex公司) 分析。水溶性陰離子(F-、Cl-、NO3-、SO42-)采用陰離子分析柱(IonpacAS19 型，美國Dionex公司)(250 mm ×4 mm)，EGC 淋洗液自動發(fā)生器在線自動產(chǎn)生15 mmol·L-1的KOH 淋洗液，以1 mL·min-1的流速等濃度淋洗，進(jìn)樣量25 μL。抑制器采用外接水模式，59 mA 抑制。水溶性陽離子(Na+、NH4+、Ca2+、K+、Mg2+) 采用陽離子分析柱(IonpacCS12A，美國Dionex公司)(250 mm×4 mm)，淋洗液為20 mmol·L-1甲烷磺酸，1 mL·min-1等濃度淋洗，進(jìn)樣量25 μL，抑制器采用外接水模式，60 mA抑制。實驗在選定的色譜條件下考察了方法的檢出限、精密度和線性范圍。配制2 μg·mL-1混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)進(jìn)樣7針，按峰面積計算，標(biāo)準(zhǔn)偏差小于6%。按照信噪比(S/N=3)計算，方法檢出限為1.3～4.2 ng·mL-1，在0.01～100 μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好，線性系數(shù)大于0.9990。為了考察提取方法的可靠性，對樣品進(jìn)行加標(biāo)回收實驗，加標(biāo)回收率在92.3%～99.8%之間。

1.3 染毒試劑的配制及實驗分組

用0.9%的生理鹽水為溶劑配制土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度分別為0 mg·mL-1、1.5 mg·mL-1、7.5 mg·mL-1和37.5 mg·mL-1的急性染毒滴劑，-80 ℃低溫冰箱保存?zhèn)溆谩Ｒ罁?jù)大鼠單位體重滴注不同土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度，將實驗分為4個處理：生理鹽水對照組(0 mg·kg-1)、低濃度組(1.5 mg·kg-1)、中濃度組(7.5 mg·kg-1)和高濃度組(37.5 mg·kg-1)。

1.4 染毒方式

染毒前，將土壤鹽堿揚(yáng)塵懸液超聲振蕩5 min。用乙醚將大鼠麻醉后，取仰位固定于染塵架上，使用灌胃針進(jìn)行非暴露式氣管內(nèi)注入法滴注實驗[32]，32 只鼠分4個處理，分別滴注0.2 mL上述已配制好的相應(yīng)濃度的染毒滴劑，每個處理8只大鼠。染毒24 h，乙醚麻醉，進(jìn)行后續(xù)采樣分析。

1.5 大鼠呼吸系統(tǒng)免疫指標(biāo)的測試

1.5.1 大鼠血液、血漿及BALF樣品的制備

眼球采血，一部分置EDTA-K2抗凝管，4 ℃保存，24 h內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢測；另一部分置普通促凝管，3 000 r·min-1離心，取上層血漿于-80 ℃保存，用于檢測炎癥因子。

取血后打開胸腔，暴露出完整的氣管和肺組織，對右肺做肺泡灌洗，將3 mL生理鹽水緩慢注入肺內(nèi)，同時輕輕按摩胸壁，3秒后緩慢抽出灌洗液，3 000 r·min-1、4 ℃離心，上清液分裝，-80 ℃保存，用于檢測炎癥因子。

1.5.2 血細(xì)胞分析

使用全自動動物血液細(xì)胞分析儀(BC-2800Vet，中國邁瑞)分析血液里的18 個血常規(guī)指標(biāo)，可歸結(jié)為3類功能細(xì)胞，即白細(xì)胞(白細(xì)胞數(shù)WBC、淋巴細(xì)胞數(shù)目LYM#、中間細(xì)胞數(shù)目MID#、中性粒細(xì)胞數(shù)目GRA#、淋巴細(xì)胞百分比LYM%、中間細(xì)胞百分比MID%、中性粒細(xì)胞百分比GRA%)，紅細(xì)胞(紅細(xì)胞數(shù)目RBC、血紅蛋白HGB、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度MCHC、平均紅細(xì)胞體積 MCV、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量MCH、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)RDW-CV、紅細(xì)胞壓積HCT)，和血小板(血小板數(shù)目PLT、平均血小板體積MPV、血小板分布寬度PDW、血小板壓積PCT)。

1.5.3 血漿及BALF的炎癥因子測試

TGF-β1(transforming growth factor-β1，轉(zhuǎn)化生長因子β1)檢測方法為雙抗體夾心法。試劑盒為大鼠TGF-β1 ELISA檢測試劑盒(CK-E00078R，北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司)。儀器為全自動光吸收酶標(biāo)儀(Sunrise，瑞士Tecan)。

LDH(lactate dehydrogenase，乳酸脫氫酶)檢測方法為乳酸底物法。試劑盒為北京北檢·新創(chuàng)源生物技術(shù)有限公司(20160120)。儀器為全自動生化儀(120，日本東芝)。

T-AOC(total antioxidation，總抗氧化能力)檢測方法為可見光法。試劑盒為南京建成生物工程研究所(A015)。儀器為可見光分光光度計(721型，中國上海光學(xué)儀器廠)。

IL-6(interleukin-6，白介素-6)和TNF-α(tumor necrosis factor-α，腫瘤壞死因子-α)檢測方法為放射免疫法。試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所自行研制(20160320)。儀器為放射免疫儀(XH6080，中國西安核儀器廠)。

1.5.4 肺和氣管組織病理切片制備和染色

采集左肺(同一部位)和氣管組織(避開咽喉部位)，用福爾馬林固定，制作肺細(xì)支氣管切片、氣管切片。肺組織采用HE染色，氣管組織采用HE染色和PAS染色。

1.6 數(shù)據(jù)分析

使用Excel和SPSS 17.0求平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，對各組之間的差異性進(jìn)行單因素方差分析(One-Way ANOVA)，方差齊性采用LSD檢驗，方差非齊性采用Dunnett’s T3檢驗，并繪制柱狀圖(平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤)。

2 結(jié)果(Results)

2.1 土壤鹽堿揚(yáng)塵水溶性離子含量

土壤鹽堿揚(yáng)塵中10種水溶性離子含量見表1，其中，Cl-的含量為16 581.4μg·g-1，在所有離子中占絕對優(yōu)勢，其次是Na+的含量，為13 547.1μg·g-1，SO42-含量位居第三，為4 536.2μg·g-1， F-和Mg2+含量最低。與河北地區(qū)農(nóng)耕地水溶性離子[33]相比，Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NH4+、F-、Cl-、NO2-、NO3-、SO42-分別是其589.0倍、0.6倍、1.2倍、0.2倍、192.6倍、2.2倍、554.6倍、2.1倍、5.1倍和7.6倍，表明鹽堿地的離子濃度普遍高于農(nóng)耕地離子濃度。

2.2 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對雄性大鼠血液生理指標(biāo)的影響

白細(xì)胞能吞噬異物，漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，在機(jī)體損傷治愈、防御病原的入侵和對疾病的免疫方面起著重要作用。由表2和差異顯著性分析可知，染毒可提高雄性大鼠的WBC、Lymph#和Gran%的平均值，且中濃度染毒可顯著提高大鼠的Lymph#(P< 0.05)，暗示大鼠存在感染或感染風(fēng)險。染毒后大鼠的Mid#、Gran#、Lymph%、Mid%未表現(xiàn)出規(guī)律變化。

紅細(xì)胞是體內(nèi)攜帶、運(yùn)輸及清除循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)的主要承擔(dān)者，且與其他免疫活性細(xì)胞如T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等有著密切的聯(lián)系。本實驗分析結(jié)果表明，染毒可普遍提高雄性大鼠的HGB、MCHC、MCH和MCV均值，中、高濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒還可提高RBC均值，且低濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可顯著提高大鼠的MCV(P< 0.05)，高濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可顯著降低大鼠的RDW-CV%(P< 0.05)，暗示大鼠通過提高紅細(xì)胞數(shù)目和調(diào)整紅細(xì)胞分布寬度來協(xié)助清除炎癥細(xì)胞的可能性。HCT%染毒后沒有表現(xiàn)出規(guī)律變化。

血小板在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。血小板增多癥常見于急慢性炎癥、缺鐵性貧血及癌癥患者。本實驗結(jié)果表明，低濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可升高PLT、MPV、PDW均值，高濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可升高PCT%，但不具有顯著性(P> 0.05)，且隨著染毒濃度增高未呈現(xiàn)規(guī)律變化。

綜合血常規(guī)指標(biāo)，土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒具有普遍提高雄性大鼠的白細(xì)胞、紅細(xì)胞關(guān)鍵參數(shù)指標(biāo)的趨勢，但差異多不顯著(P> 0.05)。

2.3 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對雄性大鼠血漿氧化炎癥因子的影響

由圖1可知，中、高濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可顯著降低雄性大鼠血漿中T-AOC的活性(P< 0.05)。所有濃度染毒均顯著提高TGF-β1的分泌(P< 0.05)。土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒可降低IL-6含量(P>0.05)、高濃度染毒可升高LDH含量，中、高濃度染毒升高TNF-α含量，但均不存在顯著差異(P> 0.05)。可見，土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒后，通過抗氧化能力的顯著降低和TGF-β1的顯著升高來造成對雄性大鼠的傷害。

2.4 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對雄性大鼠BALF氧化炎癥因子的影響

由圖2可知，隨著土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度增加，大鼠BALF中T-AOC活性也逐漸降低，但無顯著差異(P> 0.05)；不同土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度對大鼠BALF中IL-6含量影響與T-AOC變化相似，但高濃度染毒組大鼠BALF中IL-6含量顯著低于生理鹽水對照組(P< 0.05)。但是，不同土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度對大鼠BALF中TGF-β1含量的影響則與T-AOC和IL-6相反，且中、高濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵組大鼠BALF中TGF-β1含量顯著高于生理鹽水對照組和低濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵組(P< 0.05)。另外，隨著土壤鹽堿揚(yáng)塵濃度的升高，大鼠BALF中TNF-α和LDH含量先降低后升高，且高濃度染毒組顯著高于低濃度染毒組(P< 0.05)?？傊?，土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒造成肺泡細(xì)胞中T-AOC活性呈下降趨勢，代表大鼠肺抗氧化功能的降低。高濃度染毒顯著降低了肺泡細(xì)胞IL-6的分泌，表現(xiàn)出對肺抗炎功能的抑制；同時中、高濃度染毒下肺泡細(xì)胞中TGF-β1的分泌顯著升高，表現(xiàn)出肺抗炎功能的促進(jìn)，這些結(jié)果顯示土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對不同氧化炎癥因子的復(fù)雜效應(yīng)。

表1 土壤鹽堿揚(yáng)塵水溶性離子濃度(μg ·g-1)Table 1 Concentration of soluble ionic in soil saline-alkali dust (μg·g-1)

表2 不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵急性染毒對雄性大鼠血液生理指標(biāo)的影響Table 2 Influence of acute exposure to different concentration of soil saline-alkali dust on blood physiological parameters of male rats

注：同一參數(shù)具有相同字母的2個處理之間無顯著差異(P> 0.05)，不具有相同字母的2個處理之間具有顯著差異(P< 0.05)。

Notes: There is no significant difference between two treatments with same letter atP> 0.05, and there is significant difference between two treatments without same letter atP< 0.05.

圖1 不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵急性染毒對雄性大鼠血漿中氧化炎癥因子的影響注：同一參數(shù)具有相同字母的2個處理之間無顯著差異(P >0.05)，不具有相同字母的2個處理之間具有顯著差異(P <0.05)。Fig. 1 Influence of acute exposure to different concentrations of soil saline-alkali dust on plasma inflammatory factors of male ratsNotes: There is no significant difference between two treatments with same letter at P > 0.05, and there is significant difference between two treatments without same letter at P < 0.05.

圖2 不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵對雄性大鼠BALF的炎癥因子的影響注：同一參數(shù)具有相同字母的2個處理之間無顯著差異(P > 0.05)，不具有相同字母的2個處理之間具有顯著差異(P < 0.05)。Fig. 2 Influence of acute exposure to different concentrations of soil saline-alkali dust on BALF inflammatory factors of male ratsNotes: There is no significant difference between two treatments with same letter at P > 0.05, and there is significant difference between two treatments without same letter at P < 0.05.

2.5 不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對雄性大鼠的肺及氣管組織病理變化的影響

病理組織觀察發(fā)現(xiàn)，生理鹽水對照組大鼠氣管黏膜輕微充血或輕微脫落(圖3 A-1、A-2)，而土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒后氣管黏膜充血較嚴(yán)重：低濃度染毒后氣管黏膜塊狀脫落(圖3 B-1、B-2)，中、高濃度染毒氣管黏膜脫落較嚴(yán)重、氣管黏膜與氣管軟骨之間的間質(zhì)細(xì)胞死亡較多(圖3 C-1、C-2)，且高濃度染毒后氣管軟骨容易脫離并嚴(yán)重?fù)p傷(圖3 D-1、D-2)。這一現(xiàn)象表明：盡管生理鹽水急性染毒也會對氣管組織造成輕微傷害，但土壤鹽堿揚(yáng)塵急性染毒會對氣管組織造成明顯的炎癥病變，會導(dǎo)致氣管軟骨和膜性組織損傷，對氣管存在急性毒性作用，且隨著土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒試劑濃度的升高，氣管病理組織傷害加重。

土壤鹽堿揚(yáng)塵急性染毒實驗中，生理鹽水對照組肺泡存在輕微充血，肺泡壁增厚，肺泡細(xì)支氣管黏膜細(xì)胞輕微脫落(圖3 A-3)；低濃度染毒后肺泡壁輕微充血，肺泡壁增厚，肺泡細(xì)支氣管黏膜細(xì)胞輕微脫落，肺泡細(xì)支氣管中有少量血液滲出液(圖3 B-3)；中濃度組肺組織充血較嚴(yán)重，肺泡壁增厚較嚴(yán)重并充血，肺泡細(xì)支氣管黏膜細(xì)胞脫落較嚴(yán)重，肺泡細(xì)支氣管中有一定血液滲出液(圖3 C-3)；高濃度組肺泡壁增厚，充血嚴(yán)重，且肺泡細(xì)支氣管黏膜細(xì)胞脫落嚴(yán)重，肺泡細(xì)支氣管中有大量血液滲出液，且細(xì)支氣管旁炎癥細(xì)胞浸潤形成結(jié)節(jié)(圖3 D-3)。這表明生理鹽水急性染毒也會對肺部造成輕微傷害，但土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒試劑急性染毒會對肺組織造成明顯的炎癥病變，會導(dǎo)致肺實質(zhì)和膜性組織損傷，對肺存在急性毒性作用，且隨著染毒試劑濃度的升高，對肺部病理組織傷害加重。

3 討論(Discussion)

3.1 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對大鼠血液生理指標(biāo)的影響

實驗鼠的血液生理指標(biāo)會隨著種群、性別、周齡、飼養(yǎng)環(huán)境等一系列環(huán)境因素的改變而改變。本實驗中土壤鹽堿揚(yáng)塵對雄性大鼠血液生理指標(biāo)的影響總體上較小，但也表現(xiàn)出急性感染趨勢。這與舒加樂等[34]的研究結(jié)果相似，他認(rèn)為大氣顆粒物7 mg·mL-1染毒組與生理鹽水對照組相比，C57小鼠組中WBC、HGB、PLT和Lymph#有差異性變化(P<0.05)，其中PLT下降更顯著(P< 0.01)。

3.2 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對大鼠氧化炎癥指標(biāo)的影響

當(dāng)機(jī)體T-AOC降低時，則易引起炎癥、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等。本實驗研究發(fā)現(xiàn)土壤鹽堿揚(yáng)塵急性染毒可降低大鼠血漿(顯著)和BALF中T-AOC活性，即導(dǎo)致抗氧化能力減弱。沙塵暴發(fā)生時細(xì)顆粒物毒性研究表明，由于沙塵暴的PM2.5可直接攻擊細(xì)胞DNA，使組織細(xì)胞的抗氧化能力減弱，破壞體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的平衡，并使抗氧化酶活性降低和細(xì)胞膜功能系統(tǒng)受損，最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降[35]。作為沙塵暴來源之一的土壤鹽堿揚(yáng)塵，其降低大鼠抗氧化能力的原因，可能始于對細(xì)胞DNA的損傷。

圖3 不同濃度土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對雄性大鼠氣管組織病理變化的影響注：10×10 倍HE染色，A-2、B-2、C-2、D-2為PAS染色；A，生理鹽水對照組；B，低濃度組；C，中濃度組；D，高濃度組。Fig. 3 Influence of acute exposure to different concentrations of soil saline-alkali dust on pathological changes of trachea in male ratsNote: 10×10 HE stained, A-2, B-2, C-2 and D-2 were PAS stained; A, saline control group; B, low dose group; C, middle dose group; D, high dose group.

IL-6為前炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)激活的巨噬細(xì)胞分化和浸潤，影響粘附分子和相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致炎性反應(yīng)[36]。TNF-α為最早釋放并發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，會促進(jìn)IL-6、MIP-2(巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2)等因子釋放，使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集，導(dǎo)致炎癥效應(yīng)[37]。大氣顆粒物能使大鼠血清和肺組織中IL-6呈現(xiàn)正向劑量效應(yīng)[38-39]。翟文慧等[40]的研究表明，北京大氣中隨著PM2.5濃度升高，肺上皮細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α水平顯著升高。沙塵暴PM2.5急性染毒24 h后，低濃度組大鼠BALF中IL-6和TNF-α含量與生理鹽水對照組差異不顯著，但37.5 mg·kg-1高濃度組顯著高于生理鹽水對照組，顯著造成大鼠呼吸系統(tǒng)損傷[41]。雖然本實驗中染毒未顯著提高雄性大鼠血漿IL-6含量，且高濃度染毒還使BALF中IL-6含量顯著低于生理鹽水對照組。但染毒會提高血漿和BALF中TNF-α含量，且高濃度染毒后BALF中TNF-α含量顯著高于低濃度染毒，與以往研究所呈現(xiàn)的沙塵暴PM2.5、PM10濃度依賴性地增加肺泡巨噬細(xì)胞的TNF-α分泌[42]的結(jié)論相一致。

LDH是活細(xì)胞胞漿內(nèi)含酶，為顆粒物細(xì)胞毒性的敏感指標(biāo)[43]。陳曉燕[13]的研究表明，沙塵暴PM2.5急性染毒大鼠24 h后，中(15 mg·kg-1)、高(75 mg·kg-1)濃度組的血清和BALF中LDH含量均顯著高于生理鹽水對照組。金昱等[44]研究認(rèn)為，沙塵暴PM對人肺成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生明顯的毒性作用，在150 μg·mL-1以上染毒濃度，沙塵暴顆粒物可引起細(xì)胞外LDH和酸性磷酸酶的漏出增加。耿紅等[6]的研究表明，沙塵暴PM2.5水溶性成分可抑制質(zhì)膜Ca2+-Mg2+-ATP 酶等酶活性，增加胞質(zhì) LDH 外滲，并使細(xì)胞脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)、抗氧化能力減弱。本實驗結(jié)果也顯示了高濃度染毒后BALF中LDH含量的顯著升高。

抗炎細(xì)胞因子TGF-β1是致肺纖維化的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，又可誘導(dǎo)大量炎性細(xì)胞趨化[45]。大氣PM2.5暴露加重博來霉素致大鼠肺纖維化，使博來霉素組大鼠肺TGF-β1分泌顯著增多[46]；50 μg·mL-1和 100 μg·mL-1濃度的沙塵暴PM10可促使人支氣管上皮細(xì)胞分泌TGF-β1顯著增加[47]。本實驗中土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒均顯著升高雄性大鼠血漿(所有濃度)和BALF(中、高濃度)的TGF-β1含量，表現(xiàn)出在血漿和BALF中對大鼠的傷害特性。

3.3 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對大鼠肺組織和氣管組織病理變化的影響

PM急性染毒可使妊娠小鼠肺組織中細(xì)支氣管、肺間質(zhì)、肺泡等發(fā)生炎癥損傷，且存在染毒劑量-效應(yīng)關(guān)系[48]。本實驗中土壤鹽堿揚(yáng)塵的急性染毒使大鼠氣管和肺組織產(chǎn)生炎癥損傷，且隨著染毒試劑濃度的升高而加劇，這與王廣鶴和宋偉民[49]研究認(rèn)為PM2.5連續(xù)暴露會使大鼠肺組織呈現(xiàn)不同程度的炎癥損傷，并隨暴露濃度的增加有加重趨勢的研究結(jié)果相一致。

3.4 土壤鹽堿揚(yáng)塵染毒對大鼠損傷的機(jī)制探討

揚(yáng)塵粒徑的大小可直接影響健康損害的程度。PM10可進(jìn)入肺終末細(xì)支氣管和肺泡區(qū)，PM2.5可直接進(jìn)入肺泡，顆粒物粒徑越小表面積就越大，其有害物質(zhì)就更易與組織細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮其毒性作用。沙塵暴PM2.5的細(xì)胞毒性比相同濃度的PM10大，對肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能造成的損傷更嚴(yán)重[42]；抑制人肺成纖維細(xì)胞的線粒體琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)活力及引起細(xì)胞外LDH和酸性磷酸酶(acid phosphatase，ACP)的漏出增加更強(qiáng)[44]。相同濃度的20 nm SiO2引發(fā)的小鼠毒性效應(yīng)較 60 nm的顯著[50]。本實驗中使用的染毒試劑為鹽堿湖表土樣品中小于74 μm的部分，所含的毒性物質(zhì)理論上不及純鹽堿濃度的PM10和PM2.5的多，其所反映的染毒效應(yīng)理論上比可吸入顆粒物的低，故沒有對血漿或BALF中IL-6、TNF-α和LDH等炎癥指標(biāo)造成顯著影響。

另外，不同成分的污染物會導(dǎo)致炎性和抗性反應(yīng)的差異性。如，鎢礦和錫礦揚(yáng)塵比瓷廠揚(yáng)塵更強(qiáng)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)，標(biāo)準(zhǔn)石英揚(yáng)塵比鎢礦、錫礦揚(yáng)塵誘導(dǎo)的TGF-β1水平更高[51]。蘇州地區(qū)城市大氣顆粒物染毒對大鼠BALF中LDH、TNF-α等水平無影響，卻能降低堿性磷酸酶(AKP)水平[52]。沙塵暴天氣和非沙塵暴天氣PM2.5對人支氣管上皮細(xì)胞分泌TNF-α、LDH等因子影響均較小，但能夠促使IL-6分泌量顯著增加，且Cr、Si濃度均與IL-6含量顯著相關(guān)[29]。因此推測，揚(yáng)塵組成成分的不同是導(dǎo)致本實驗炎癥指標(biāo)中IL-6、TNF-α和LDH與生理鹽水對照組差異不顯著，而T-AOC和TGF-β1反應(yīng)明顯的重要原因之一。大氣顆粒物的化學(xué)成分及其攜帶的細(xì)菌、病毒對動物和人造成傷害[53]。PM2.5濃度在沙塵暴發(fā)生期間大增，顆粒反應(yīng)的表面積隨之增加，在運(yùn)移和傳輸過程中成為病毒、細(xì)菌等有害物質(zhì)的載體，其堿性特征有利于二次反應(yīng)，會引起機(jī)體呼吸道正常菌群的紊亂，使致病菌易侵入，影響機(jī)體健康[54-55]。沙塵暴時北京大氣氣溶膠的污染水平極高，其中來源于土壤的離子和元素濃度驟增[56]。北京沙塵暴期間PM10的SO42-、NO3-和NH4+濃度均高于非沙塵期間[57]，本實驗所用的染毒劑來自北京沙塵暴污染源區(qū)鹽堿表土，其揚(yáng)塵中的鹽堿性細(xì)顆粒是北方地區(qū)沙塵暴的主要成分之一，其中含有大量的NO2-、NO3-、SO42-和NH4+離子，這些均是大氣二次源氣溶膠反應(yīng)的主要成分。因此，與直接取自于沙塵暴污染源地表土相比而言，城市沙塵暴天氣中PM的成分更為復(fù)雜，是造成本次研究結(jié)果與前人研究差異的原因之一。

通訊作者簡介：劉艷菊(1969-)，女，博士，研究員，研究方向為環(huán)境生物學(xué)。

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