姜 平，岳耀先，謝琰臣，高 翔，谷傳凱，郝洪軍，秦 月，丁曉君，宋 敏，張 栩，李海峰

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是T細(xì)胞依賴(lài)、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫疾病[1]。白介素-4(interleukin-4，IL-4)是B細(xì)胞的生長(zhǎng)分化因子，促進(jìn)抗體產(chǎn)生和亞類(lèi)轉(zhuǎn)化，還參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能。IL-4與三類(lèi)IL-4受體(IL-4R)復(fù)合物結(jié)合以行使其功能：Ⅰ類(lèi)IL-4R復(fù)合物表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，Ⅱ類(lèi)復(fù)合物表達(dá)于非淋巴細(xì)胞來(lái)源的腫瘤細(xì)胞，Ⅲ類(lèi)復(fù)合物表達(dá)于B細(xì)胞和單核細(xì)胞[2]。α鏈?zhǔn)侨?lèi)IL-4R復(fù)合物共有的關(guān)鍵亞單位，IL-4與IL-4R結(jié)合可以在上述不同細(xì)胞募集IL-4R另外兩條鏈中的一條形成異源二聚體啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。IL-4在MG的發(fā)病中起重要作用。MG患者的血清IL-4水平顯著低于健康人[3]。用乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)致敏敲除IL-4基因的小鼠一次即可導(dǎo)致長(zhǎng)期的肌肉無(wú)力[4]。在實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性MG模型，用AChR抗體與肌細(xì)胞共孵育后肌細(xì)胞的IL-4R水平上調(diào)并且對(duì)IL-4的反應(yīng)性增強(qiáng)，提示IL-4R在MG發(fā)病中的作用[5]。

迄今尚無(wú)IL-4基因多態(tài)性與MG相關(guān)的證據(jù)[6]。IL-4Rα的基因多態(tài)性與多種自身免疫疾病的易感性有關(guān)[7～11]。Pal等報(bào)道MG患者IL-4Rα的GG基因型頻率顯著高于健康對(duì)照[12]。IL-4R基因多態(tài)性與MG的關(guān)系尚需獨(dú)立驗(yàn)證。本研究在中國(guó)人MG隊(duì)列探索IL-4R基因多態(tài)性與MG易感性和嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 納入青島大學(xué)附屬醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院診治隨訪的480例MG患者，均符合MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型波動(dòng)性肌肉無(wú)力癥狀且新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，并且AChR抗體陽(yáng)性和/或重復(fù)神經(jīng)刺激低頻遞減>10%。AChR抗體用ELISA試劑盒(RSR Limited，Cardiff，UK)檢測(cè)。隨機(jī)選取同一地區(qū)健康查體人員487例為對(duì)照組，已排除慢性感染和自身免疫疾病。患者和對(duì)照均為漢族人，患者間及患者和對(duì)照間均無(wú)親緣關(guān)系。本研究獲得各自醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者本人或家長(zhǎng)(<15歲的患者)及對(duì)照均簽署了知情同意書(shū)。納入的患者每年至少隨訪2次，且在病情加重及治療方案調(diào)整后的2～3 m內(nèi)隨訪。MG組按性別、發(fā)病年齡[13]、有無(wú)胸腺瘤、AChR抗體(陽(yáng)性/陰性)、首發(fā)受累范圍(眼肌型/全身型)及發(fā)病后2 y間最嚴(yán)重時(shí)Oosterhuis 評(píng)分[14]分為相應(yīng)亞組。自然史研究[15]報(bào)道稱(chēng)MG患者中有82%在發(fā)病2 y內(nèi)發(fā)展到疾病最嚴(yán)重程度，因此我們僅對(duì)病程在2 y以上且有充分資料的患者進(jìn)行最嚴(yán)重時(shí) Oosterhuis評(píng)分的分析。由于臨床特征間存在交互作用[16，17]，因此我們?cè)趤喗M分析時(shí)還使用一個(gè)新的亞組分類(lèi)方案(見(jiàn)圖1)[18]。

圖1 新分類(lèi)的流程圖

1.2 SNP選擇和實(shí)驗(yàn)方法 選擇IL-4R基因的6個(gè)位點(diǎn)，其中rs1805010、rs1805011、rs1805015和rs1801275是位于外顯子區(qū)的錯(cuò)義突變，rs2107356位于基因 5’端上游區(qū)域，rs8832位于3’末端，最小等位基因頻率(minor allele frequency，MAF)均>5%(1000 Genomes項(xiàng)目(http：//www.internationalgenome.org/)，東亞人群的MAF值)。取乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝靜脈血0.5 ml，使用Biochain試劑盒(Biochain，Newark，CA，USA)提取DNA。采用上海天昊生物科技有限公司專(zhuān)利SNPscanTM技術(shù)進(jìn)行基因分型。隨機(jī)選取40例樣本進(jìn)行雙盲質(zhì)控，質(zhì)控結(jié)果與原分型結(jié)果一致。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)(SPSS軟件19.0版)比較MG組與對(duì)照組、各MG亞組與對(duì)照組以及MG亞組間等位基因的頻率。多重校正采用Bonferonni方法。使用在線軟件SNPstats(http：//bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm)進(jìn)行對(duì)照組Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗(yàn)，并在共顯性、加性遺傳模型下比較組間基因型頻率的差異。當(dāng)MG亞組分析發(fā)現(xiàn)等位基因頻率有顯著性差異時(shí)，進(jìn)行Logistic回歸分析其是否為獨(dú)立的相關(guān)因素。

2 結(jié) 果

2.1 MG組與對(duì)照組的一般情況 MG患者中男性189例，女性291例，發(fā)病年齡為1～86歲(中位數(shù)40歲，四分位間距32歲)。MG組患者的病程8～220 m(中位數(shù)43 m，四分位距61 m)，每年平均隨訪6.5次。健康對(duì)照共487例，其中男249例，女238例，年齡14～78歲(中位數(shù)45歲，四分位間距24歲)。6個(gè)SNP的分型成功率為97.93%～99.48%，對(duì)照組各SNP基因型的分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。

2.2 MG組與對(duì)照組比較 MG組rs1801275 G等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組(P=0.036，OR=1.293，95%CI1.017～1.643)，但未通過(guò)Bonferonni校正。MG組與對(duì)照組相比，rs1801275的基因型頻率在共顯性模型和加性模型下有顯著差異(見(jiàn)表1)。

表1 MG患者和健康對(duì)照中SNP的分布

a：MG與對(duì)照組相比，P=0.036，OR=1.293 (1.017-1.643)，PBon=0.216；共顯性模型，P=0.048；加性模型，P=0.015

2.3 MG亞組與對(duì)照組及亞組間的比較 伴胸腺瘤亞組rs2107356 T等位基因和rs1805010 A等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組和不伴胸腺瘤亞組，通過(guò)Bonferonni校正；但這兩個(gè)SNP的等位基因頻率在不伴胸腺瘤亞組與對(duì)照組間無(wú)顯著性差異。伴胸腺瘤亞組與對(duì)照組或不伴胸腺瘤亞組相比，這兩個(gè)SNP的基因型頻率在共顯性和加性模型下有顯著性差異(見(jiàn)表2)。

AChR抗體陽(yáng)性亞組rs1801275 G等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組，通過(guò)Bonferonni校正。該等位基因的頻率在男性MG患者顯著高于男性對(duì)照(P=0.017，OR=1.531，95%CI1.086～2.160)，在AChR抗體陽(yáng)性亞組顯著高于AChR抗體陰性亞組(P=0.039，OR=1.522，95%CI1.020～2.271)，但未通過(guò)Bonferonni校正。該等位基因的頻率在AChR抗體陰性亞組與對(duì)照組間無(wú)顯著性差異。AChR抗體陽(yáng)性亞組與對(duì)照組相比，rs1801275的基因型頻率在共顯性和加性模型下有顯著性差異(見(jiàn)表2)。

2.4 對(duì)基于臨床特征的亞組分析中潛在混雜因素的校正 以胸腺瘤(伴/不伴)為因變量，以發(fā)病年齡(<15/15～50/>50歲，以為<15歲參考)、性別(男/女)、AChR抗體(+/-)、發(fā)病時(shí)的受累肌群(眼肌型/全身型)和基因型(共顯性和加性模型下)為自變量進(jìn)行Logistic回歸，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、AChR抗體和rs2107356(P=0.011)及 rs1805010(P=0.001)的基因型是伴胸腺瘤的獨(dú)立相關(guān)因素。以AChR抗體(+/-)為因變量，以發(fā)病年齡、性別、胸腺瘤、發(fā)病時(shí)的受累肌群和基因型(共顯性和加性模型下)為自變量，Logistic回歸發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、發(fā)病時(shí)受累肌群和rs1801275的基因型(P=0.022)是AChR抗體陽(yáng)性的獨(dú)立相關(guān)因素。

2.5 新分類(lèi)的亞組與對(duì)照組及亞組間的比較 新分類(lèi)采用MG的主要臨床特征組合形成有生物學(xué)和臨床意義的亞組，該分類(lèi)使每個(gè)信息完整的患者均被分到一個(gè)亞組且只被分到一個(gè)亞組。按照新分類(lèi)，兒童型71例；409例成人患者中伴胸腺瘤的成人亞組104例；300例不伴胸腺瘤的成人患者中，AChR抗體陰性亞組84例；204例AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人患者中，早發(fā)型亞組(EOMG，發(fā)病年齡15～50歲)126例，晚發(fā)型亞組(LOMG，>50歲)78例；眼肌型起病亞組135例，全身型起病亞組67例；部分患者因信息不全無(wú)法分類(lèi)。

伴胸腺瘤的成人亞組rs2107356 T等位基因和rs1805010 A等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組和不伴胸腺瘤的成人亞組，通過(guò)Bonferonni校正。這兩個(gè)SNP的等位基因頻率在不伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組間無(wú)顯著性差異。伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組和不伴胸腺瘤的成人亞組相比，這兩個(gè)SNP的基因型頻率在共顯性和加性模型下有顯著性差異(見(jiàn)表3)。

AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人亞組rs1801275的G等位基因頻率顯著高于對(duì)照組，通過(guò)Bonferonni校正。AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人亞組該等位基因的頻率高于AChR抗體陰性不伴胸腺瘤的成人亞組(P=0.023，OR=1.750，95%CI1.086～2.160)，但未通過(guò)Bonferonni校正。該等位基因的頻率在AChR抗體陰性不伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組間無(wú)顯著性差異。在AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人患者中，EOMG、LOMG、眼肌型發(fā)病和全身型發(fā)病亞組該等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組，但在EOMG與LOMG亞組間以及在眼肌型發(fā)病和全身型發(fā)病亞組間無(wú)顯著性差異。AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組相比，rs1801275基因型的頻率在共顯性和加性模型下有顯著性差異(見(jiàn)表3)。

表2 MG亞組和對(duì)照組rs1805010、rs1801275和rs2107356的等位基因和基因型頻率[例數(shù)(%)]

注：*表示每組中成功分型且有足夠臨床資料的患者數(shù)。a：伴胸腺瘤亞組與對(duì)照組比較，P=0.003，OR=1.572(1.160～2.132)，PBon=0.018；共顯性模型，P=0.017；加性模型，P=0.0055。b：伴胸腺瘤亞組與不伴胸腺瘤亞組比較，P=0.002，OR=1.627(1.188～2.229)，PBon=0.012；共顯性模型，P=0.0025；加性模型，P=0.0023。c：伴胸腺瘤亞組與對(duì)照組比較，P=0.002，OR=1.596(1.180～2.158)，PBon=0.012；共顯性模型，P=0.008；加性模型，P=0.003。d：伴胸腺瘤亞組與不伴胸腺瘤亞組比較，P=0.001，OR=1.687(1.236～2.302)，PBon=0.006；共顯性模型，P=0.004；加性模型，P=0.0012。e：AChR抗體陽(yáng)性亞組與對(duì)照組比較，P=0.003，OR=1.482(1.146～1.915)，PBon=0.018；共顯性模型，P=0.0032；加性模型，P=0.0007

表2 MG亞組和對(duì)照組rs1805010、rs1801275和rs2107356的等位基因和基因型頻率 [例數(shù)(%)](續(xù))

表3 新分類(lèi)中MG亞組和對(duì)照組rs1805010、rs1801275和rs2107356的等位基因和基因型頻率 [例數(shù)(%)]

注：*表示每組中成功分型且有足夠臨床資料的患者數(shù)。a：伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組比較，P=0.003，OR=1.600(1.176-2.177)，PBon=0.018；共顯性模型，P=0.0056；加性模型，P=0.0017。b：伴胸腺瘤的成人亞組與不伴胸腺瘤的成人亞組比較，P=0.003，OR=1.634(1.179-2.264)，PBon=0.018；共顯性模型，P=0.0025；加性模型，P=0.0032。c：伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組比較，P=0.003，OR=1.583(1.166-2.148)，PBon=0.018；共顯性模型，P=0.0034；加性模型，P=0.0013。d：伴胸腺瘤的成人亞組與不伴胸腺瘤的成人亞組比較，P=0.001，OR=1.731(1.255-2.388)，PBon=0.006；共顯性模型，P=0.0025；加性模型，P=0.0012。e：AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人亞組與對(duì)照組比較，P=0.006，OR=1.509(1.121-2.030)，PBon=0.036；共顯性模型，P=0.011；加性模型，P=0.0026

3 討 論

本研究旨在采用候選SNP策略在一個(gè)代表性的MG隊(duì)列探索IL-4R基因多態(tài)性與MG的易感性和嚴(yán)重程度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs2107356和rs1805010的等位基因頻率在胸腺瘤亞組高于對(duì)照組和不伴胸腺瘤亞組，rs1801275的等位基因頻率在AChR抗體陽(yáng)性亞組高于對(duì)照組，但未發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度亞組間有顯著性差異。以前研究的亞組分析[16，17]發(fā)現(xiàn)單一的MG臨床特征會(huì)受到其他臨床特征的交互作用影響，所以我們?cè)趤喗M的等位基因頻率有顯著性差異時(shí)進(jìn)行Logistic回歸以尋找與某一臨床特征相關(guān)的獨(dú)立相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)rs2107356和rs1805010的基因型與胸腺瘤相關(guān)以及rs1801275的基因型與AChR抗體陽(yáng)性相關(guān)。我們進(jìn)而在新分類(lèi)中進(jìn)行亞組分析，該分類(lèi)方案反映了目前對(duì)MG發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并盡可能減少臨床特征間交互作用的影響，發(fā)現(xiàn)在成人MG患者中rs2107356和rs1805010與伴發(fā)胸腺瘤相關(guān)，rs1801275與AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人MG相關(guān)。兩種分類(lèi)方法得到相近的結(jié)果。

rs2107356和rs1805010的等位基因和基因型頻率在伴胸腺瘤的成人亞組高于對(duì)照組和不伴胸腺瘤的成人亞組，但不伴胸腺瘤的成人亞組和對(duì)照組之間無(wú)差異。胸腺瘤是源于胸腺上皮的腫瘤，MG患者可伴有胸腺瘤[19]。本研究首次發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)SNP與胸腺瘤相關(guān)。IL-4是有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子，以濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的增殖。在體內(nèi)阻斷IL-4R可顯著減少一些腫瘤的淋巴結(jié)和血源性轉(zhuǎn)移。IL-4亦可通過(guò)增加抗凋亡分子的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤生存。IL-4對(duì)腫瘤的作用主要由II類(lèi)IL-4R復(fù)合物途徑信號(hào)介導(dǎo)[2]。rs2107356也與胃癌[20]和多發(fā)性骨髓瘤[21]的易感性有相關(guān)性，rs1805010與腎細(xì)胞癌[22]及宮頸癌[23]的易感性有相關(guān)性，大多數(shù)腫瘤為上皮來(lái)源。IL-4R在胸腺瘤發(fā)病機(jī)制中的作用可能與在這些腫瘤中的機(jī)制相似。

MG患者rs1801275 G等位基因的頻率高于對(duì)照組，尤其是在AChR抗體陽(yáng)性不伴胸腺瘤的成人亞組。rs1801275的基因型是MG患者AChR抗體陽(yáng)性的獨(dú)立相關(guān)因素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該突變是一種“獲得功能”的突變，可促進(jìn)IL-4R的信號(hào)傳導(dǎo)，在免疫調(diào)節(jié)中的信號(hào)傳導(dǎo)能力高于野生型[24，25]。該變異型可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在IL-4主導(dǎo)下向Th17轉(zhuǎn)化，影響哮喘嚴(yán)重程度[11]。但Pal等并未發(fā)現(xiàn)該變異型與MG相關(guān)[12]。

我們的研究有一定局限性：未納入僅有胸腺瘤而未發(fā)生MG的患者，未來(lái)需納入這些患者驗(yàn)證IL-4R基因多態(tài)性與胸腺瘤的相關(guān)性。而且，既往研究發(fā)現(xiàn)伴胸腺瘤MG患者的T細(xì)胞受體與不伴胸腺瘤MG患者不同[26]。IL-4R多態(tài)性對(duì)在胸腺瘤生長(zhǎng)和誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)特定T細(xì)胞受體的作用有待進(jìn)一步研究。

總之，在中國(guó)漢族人群，rs2107356、rs1805010和rs1801275與MG的易感性相關(guān)。

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