鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of peripheral blood C-reactive protein (CRP) in patients with spontaneous bacterial peritonitis (SBP).MethodsPubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, CNKI full-text database, VIP Chinese Science and Technology Journals full-text database, CBM and Wanfang Sci-tech periodicals full-text database related literature on the diagnostic value of CRP in SBP were searched, retrieval time from building to Nov. 2017 and traced references incorporated into the literature. Two researchers independently screened the literature, extracted data and quality evaluation according to inclusion and exclusion criteria, and used QUADAS scale to assess the quality of the included documents, the heterogeneity test was carried out on the included literature by Stata 14.0 and the corresponding effect model was selected according to the heterogeneity results for quantitative synthesis. Calculate sensitivity, specificity, and 95%CI, draw summary receiver operating characteristic curve (SROC), and calculated the area under the curve (AUC) andQ*index.ResultsA total of 16 articles were included for a total of 1 657 patients. Analysis results showed that the sensitivity and specificity of CRP in the diagnosis of SBP were 0.80 (95%CI: 0.77-0.83) and 0.73 (95%CI: 0.70-0.76), respectively.AUCofSROC=0.8542,Q*index was 0.7851.ConclusionThe sensitivity and specificity of CRP in the diagnosis of SBP in cirrhosis are higher, which may be help for the diagnosis of SBP.

【Keywords】 C-reactive protein; Cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Diagnosis; Meta-analysis

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是指在無腹腔內(nèi)鄰近器官直接細(xì)菌感染的情況下原發(fā)于腹腔的感染，致病菌可以經(jīng)過機(jī)體的淋巴系統(tǒng)、腸道及血液到達(dá)腹腔，是重癥肝炎患者和肝硬化失代償期患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。SBP既可使原發(fā)肝臟疾病迅速惡化，也可導(dǎo)致肝性腦病和肝腎綜合征，病死率為48%～57%。臨床上肝硬化及重癥肝炎并發(fā)SBP可通過臨床癥狀、腹水常規(guī)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)而確診，但有部分患者臨床癥狀、腹水檢查不典型，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低且所需時(shí)間較長，早期診斷困難。研究表明，細(xì)菌感染者血中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)會(huì)明顯升高，是臨床重癥感染的監(jiān)測指標(biāo)。目前已有多項(xiàng)國內(nèi)外研究對外周血CRP水平診斷SBP的價(jià)值進(jìn)行了討論，但結(jié)果并不統(tǒng)一。為此，本研究檢索外周血CRP水平診斷SBP的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法進(jìn)行定量合并，為臨床早期診斷SBP提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國學(xué)術(shù)期刊(CNKI)全文數(shù)據(jù)庫、維普(VIP)中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為：C-reactive protein、C reactive protein、CRP、spontaneous bacterial peritonitis、SBP等，中文檢索詞為：C反應(yīng)蛋白、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等，檢索時(shí)間截至2017年11月，無語言限制，同時(shí)對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行必要的參考文獻(xiàn)檢索以避免漏檢文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)篩選依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)關(guān)于診斷實(shí)驗(yàn)性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究對象為肝硬化或重癥肝炎SBP患者的前瞻性或回顧性中、英文文獻(xiàn)；(2)檢測CRP含量標(biāo)本為外周血；(3)能從原始文獻(xiàn)中直接或間接提取外周血CRP診斷肝硬化SBP的真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN)的表格數(shù)據(jù)；(4)對于同一作者在不同期刊發(fā)表的內(nèi)容相近文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)最完整的1篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)沒有足夠信息提供資料的研究；(2)文獻(xiàn)不能下載的研究。

1.3資料提取及質(zhì)量評估由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并提取資料，意見分歧時(shí)，增加1名研究人員，討論協(xié)商達(dá)成一致性意見。每項(xiàng)研究提取的信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、SBP/非SBP患者例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、CRP檢測方法、CRP閾值、TP、FP、TN、FN具體數(shù)目等表格信息。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評定采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy tudies)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。該標(biāo)準(zhǔn)共包含14個(gè)問題，對每條問題作出“是”、“否”或“不清楚”的判斷，由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，有分歧時(shí)，與第三名研究人員共同討論決定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Meta-Disc 1.4軟件包計(jì)算異質(zhì)性、合并敏感度、特異度、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷優(yōu)勢比(DOR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，同時(shí)繪制匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC)，并計(jì)算曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)。采用敏感度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)其閾值效應(yīng)，通過計(jì)算DOR的Cochrane-Q值檢驗(yàn)非閾值效應(yīng)。利用Stata 14.0軟件進(jìn)行敏感性分析并繪制Fagan圖進(jìn)行試驗(yàn)后概率估計(jì)，繪制Deek漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征共檢索出文獻(xiàn)328篇，其中知網(wǎng)49篇、維普17篇、萬方25篇、CBM 46篇、Embase 50篇、PubMed 39篇、Web of Science 98篇、Cochrane library 4篇，經(jīng)過篩選后最終納入文獻(xiàn)16篇[4-19]，包括英文2篇，中文14篇，均為回顧性研究，共納入1 657例患者。外周血測定CRP，8項(xiàng)研究采用免疫比濁法，2項(xiàng)研究采用免疫熒光干式定量法。納入文獻(xiàn)的基本信息如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Basic information included in the literature

續(xù)表1

2.2納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量評價(jià)QUADAS質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，3項(xiàng)[5，9，18]納入人群為確診SBP的研究，未能代表所研究的疾病，有發(fā)生疾病譜偏倚的可能。除5項(xiàng)研究[4，7-9，17]詳細(xì)描述納入標(biāo)準(zhǔn)外，其他研究選擇標(biāo)準(zhǔn)偏倚不清楚。所有文獻(xiàn)中SBP組均采用目前公認(rèn)的SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，且金標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立于待評價(jià)試驗(yàn)，表明無多重參照偏倚及金標(biāo)準(zhǔn)偏倚可能。納入的16項(xiàng)研究均未說明結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行，因此可能存在一定的試驗(yàn)解讀偏倚。

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)表Tab 2 Quality evaluation form included in the literature

注：Y：是；N：否；U：不清楚；1:病例譜是否包含了各種病例及混淆的疾病病例？2:研究對象的選擇是否準(zhǔn)確清晰地界定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的定義？3:金標(biāo)準(zhǔn)是否能準(zhǔn)確區(qū)分有病、無病狀態(tài)？4:金標(biāo)準(zhǔn)和待評價(jià)試驗(yàn)檢測的間隔時(shí)間是否足夠短，以避免出現(xiàn)疾病病情的變化？5:是否所有的樣本或隨機(jī)選擇的樣本均接受了金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)？6:是否所有病例無論待評價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果如何，都接受了相同的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)？7:金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)是否獨(dú)立于待評價(jià)試驗(yàn)(即待評價(jià)試驗(yàn)不包含在金標(biāo)準(zhǔn)中)？8:待評價(jià)試驗(yàn)的操作是否描述的足夠清楚且可重復(fù)進(jìn)行？9:金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)的操作是否描述的足夠清楚且可重復(fù)進(jìn)行？10:待評價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的？11:金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否在不知曉待評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的？12:當(dāng)解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)可獲得的臨床資料是否與實(shí)際應(yīng)用中可獲得的臨床資料一致？13:是否報(bào)告了難以解釋/中間試驗(yàn)結(jié)果？14:對退出研究的病例是否進(jìn)行解釋？

2.3異質(zhì)性檢驗(yàn)將各項(xiàng)研究合并繪制ROC平面圖，未發(fā)現(xiàn)ROC平面圖呈“肩臂”狀分布，提示不存在閾值效應(yīng)，進(jìn)一步計(jì)算敏感度對數(shù)與1-特異度對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.140，P=0.606，提示不存在閾值效應(yīng)。繪制DOR森林圖，每一研究的診斷比數(shù)比與合并診斷比數(shù)比并不沿同一直線分布，且Cochrane-Q=48.83，P<0.05，提示存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2.4Meta分析結(jié)果鑒于納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)間有高度異質(zhì)性，進(jìn)一步合并效應(yīng)量采用隨機(jī)效應(yīng)模型，16篇文獻(xiàn)合并后敏感度為0.80(95%CI：0.77～0.83，χ2=39.20，P<0.05)(見圖1)；特異度為0.73(95%CI：0.70～0.76，χ2=110.43，P<0.05)(見圖2)；陽性似然比(PLR)為3.10(95%CI：2.01～4.76，Cochrane-Q=264.45，P<0.05)；陰性似然比(NLR)為0.29(95%CI：0.23～0.36，Cochrane-Q=35.11，P<0.05)；SROC的AUC=0.8542，Q*指數(shù)為0.7851(見圖3)。根據(jù)臨床表現(xiàn)及常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查診斷SBP概率約50%，根據(jù)Fagan圖(見圖4)，檢測外周血CRP增高時(shí)，SBP可能性概率提高到75%，外周血CRP不增高時(shí)，SBP發(fā)生概率降低到21%。DOR值為12.00。

圖1 CRP診斷SBP的匯總敏感度Fig 1 Summary sensitivity of CRP in the diagnosis of SBP

圖2 CRP診斷SBP的匯總特異度Fig 2 Summary specificity of CRP in the diagnosis of SBP

圖3 CRP診斷SBP的SROC曲線Fig 3 SROC curve of CRP in the diagnosis of SBP

2.5發(fā)表性偏倚分析采用Deek法進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測，結(jié)果顯示，斜率t=3.67，P=0.12(見圖5)，表明該Meta分析所納入文獻(xiàn)未見發(fā)表性偏倚。

3 討論

目前，SBP的診斷主要以腹水常規(guī)和腹水培養(yǎng)為標(biāo)準(zhǔn)，但由于受腹水稀釋、腹膜炎癥反應(yīng)能力等因素的影響，在很多患者中腹水常規(guī)并不能完全反映腹腔感染的真實(shí)情況，作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的腹水培養(yǎng)陽性率低且耗時(shí)較長，臨床上常用的全身感染炎性指標(biāo)：體溫檢測、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血沉速度(ESR)、中性粒細(xì)胞比例和白細(xì)胞介素6(IL-6)等，這些炎性指標(biāo)的敏感性、特異性均較低，因此都不能滿足臨床早診斷的要求。有研究[20]表明，CRP在SBP早期升高，可以對SBP的早期診斷有一定價(jià)值。CRP是相對分子質(zhì)量(115～140)×103的血清β球蛋白，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在人的血清和胸腹水等多種液體中均可被檢測。CRP半衰期19 h，正常人CRP的濃度很低(0.07～5.0 mg/L)，但在感染發(fā)生后顯著上升，6～8 h開始升高，24～48 h達(dá)峰值，可是正常值的幾百倍甚至上千倍，升高幅度與感染程度呈正比，炎癥治愈后濃度下降，一周內(nèi)恢復(fù)正常[21]。CRP是反映急性炎癥的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)侵襲性細(xì)菌感染、炎癥或組織嚴(yán)重受損等情況，其血清水平可出現(xiàn)顯著升高，故被視為檢測機(jī)體感染的重要診斷指標(biāo)[22]。

圖4 CRP診斷SBP的Fagan圖Fig 4 Fagan diagram of SBP diagnosed by CRP

圖5 發(fā)表偏移分析的Deek漏斗圖Fig 5 Deek funnel diagram for publishing migration analysis

外周血CRP增高是感染的早期指標(biāo)，已有文獻(xiàn)[20]報(bào)道，其對SBP診斷有幫助，且各研究[4-19]報(bào)道的CRP診斷SBP的敏感性及特異性高低不一，本研究是目前唯一的一項(xiàng)通過Meta分析探討外周血CRP對SBP診斷價(jià)值的研究。定量合成16項(xiàng)研究后的敏感度為0.80，特異度為0.73，盡管研究間存在異質(zhì)性，但AUC為0.8542，顯示了CRP對早期診斷SBP有一定的準(zhǔn)確性。DOR是一項(xiàng)評價(jià)待測試驗(yàn)診斷價(jià)值的指標(biāo)，其取值為0至無窮大，越大代表試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性越高，本研究DOR為12.00，也反映了CRP對SBP早期診斷具有一定的價(jià)值。實(shí)用性是另一項(xiàng)很重要的循證醫(yī)學(xué)診斷性試驗(yàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，合并PLR后為3.10，顯示CRP陽性的SBP的概率較未感染概率增加3.1倍。合并NLR后為0.29，顯示CRP陰性的患者，感染的概率為29%，意味著即使CRP陰性并不能排除SBP的可能。常規(guī)的檢查及臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，SBP的概率為50%，基于貝葉斯概率原理，F(xiàn)agan圖將試驗(yàn)前概率、似然比、試驗(yàn)后概率以3個(gè)縱軸表示，可以形象地揭示試驗(yàn)前概率、PLR、NLR和試驗(yàn)后概率的關(guān)系，若CRP陽性時(shí)，SBP可能性提高到75%；若CRP陰性時(shí)，SBP可能性降低為21%，可以定量定性地分析結(jié)果的可信度。本研究匯總分析結(jié)果理想，診斷評價(jià)指標(biāo)相對穩(wěn)定，未見發(fā)表性偏倚，對臨床SBP早期診斷具有一定意義，但異質(zhì)性、特異性、PLR和NLR在文獻(xiàn)間具有顯著異質(zhì)性，分析納入研究的具體條件，考慮異質(zhì)性與診斷標(biāo)準(zhǔn)類型、CRP檢查方法、人種因素有關(guān)。

綜上所述，外周血CRP測定在臨床上用于診斷SBP有一定價(jià)值，有利于對其作出診斷。

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