劉鑫鑫 鄧麗霞 趙青蓮 耿志輝

1.保定市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，河北保定 071000；2.保定市第一中心醫(yī)院放療科，河北保定 071000

銅綠假單胞菌感染部位好發(fā)于呼吸道、泌尿道、腹部、傷口等，也可自上述部位入侵血液系統(tǒng)，引發(fā)全身感染即菌血癥[1]。由于銅綠假單胞菌易發(fā)生突變，其耐藥機(jī)制較為復(fù)雜且耐藥性較強(qiáng)，故臨床危重銅綠假單胞菌感染的病死率一直偏高[2]。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論，血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間占給藥間期百分比（T＞MIC%）可用于評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物的抗菌性能，而T＞MIC%達(dá)到40%～50%時(shí)可獲得抗菌效果與安全性的平衡[3-4]。此次研究在T＞MIC%參數(shù)指導(dǎo)下，就銅綠假單胞菌感染患者治療方案的優(yōu)化策略進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年3月至2017年3月138例藥敏檢查結(jié)果菌株對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星等抗菌藥物均敏感[5]的銅綠假單胞菌感染患者入組?；颊咧橥夂箅S機(jī)分為推薦方案組、優(yōu)化方案組各69例。兩組患者均經(jīng)病原學(xué)檢查明確單純銅綠假單胞菌感染，；排除合并真菌感染者、肝腎功能異常者以及既往有哌拉西林/他唑巴坦過敏史者。兩組患者年齡、病程、性別、感染類型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

兩組患者均給予阿米卡星（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H42022045，規(guī)格 2 mL:0.2 g）15 mg/kg/d靜滴，1次/日。推薦方案組采用哌拉西林/他唑巴坦常規(guī)推薦治療方案[6]，哌拉西林/他唑巴坦（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073378，規(guī)格1.125 g）4.5 g加入100 mLNS靜滴，4次/日，每6 h給藥1次。優(yōu)化方案組采用T＞MIC%參數(shù)指導(dǎo)，原始給藥劑量4.5 g同推薦方案，藥物特性、患者生理狀態(tài)、細(xì)菌特性、滴速等條件不變時(shí)，T＞MIC%的影響變量僅為給藥間期，將T＞MIC%≥70%代入數(shù)學(xué)模型[7]，求得給藥間期為12 h；故優(yōu)化方案組治療方案為哌拉西林/他唑巴坦4.5 g加入100 mLNS靜滴，2次/日，每12 h給藥1次。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療效果包括臨床療效及細(xì)菌學(xué)效果，臨床療效評(píng)估參照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，痊愈：臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病原學(xué)檢查恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；進(jìn)步：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病原學(xué)檢查未恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重；總有效率=（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。細(xì)菌學(xué)效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，清除：原病原菌消失且未見新病原菌出現(xiàn)；部分清除：原病原菌減少；未清除：病原菌無變化；菌交替：療程結(jié)束后首日檢出新病原菌，但未見相關(guān)臨床癥狀且無需治療；再感染：療程結(jié)束后首日檢出新病原菌，且合并相關(guān)臨床癥狀需接受治療。比較兩組患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT）變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，性別、感染類型、治療效果等計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，年齡、病程、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

推薦方案組、優(yōu)化方案組臨床總有效率分別為75.36%、84.06%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者療程、住院時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 細(xì)菌學(xué)效果評(píng)價(jià)

兩組患者細(xì)菌學(xué)效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組治療后均未見菌交替、再感染者。

表2 兩組患者細(xì)菌學(xué)效果比較（n/%）

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

兩組患者治療后CRP、WBC、NEUT均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（x±s）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

推薦方案組發(fā)生輕度全身性皮疹1例、頭暈頭痛1例，優(yōu)化方案組發(fā)生輕度惡心嘔吐1例、皮膚瘙癢1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.90%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊卟涣挤磻?yīng)均于停藥或?qū)ΠY治療后消失。

3 討論

制定臨床抗感染治療方案，不能僅依賴于經(jīng)驗(yàn)性治療[10]。因此，近年來臨床引入了模擬優(yōu)化模型，以期更好地利用現(xiàn)有抗菌藥物。PK/PD是將藥物-人體-病原體三者關(guān)系綜合考慮的研究，根據(jù)PK/PD理論，T＞MIC%模型能夠?yàn)橹委煼桨傅膬?yōu)化提供參考依據(jù)，從而盡可能提高病原菌在抗菌藥物中暴露時(shí)間，達(dá)到更好的抗菌治療效果[11]。此次研究將T＞MIC%≥70%為有效治療目標(biāo)值，求得優(yōu)化給藥方案并選取138例患者驗(yàn)證其治療效果。

通過治療效果的比較，可以發(fā)現(xiàn)，兩組患者在臨床療效、細(xì)菌學(xué)效果以及療程、住院時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間等方面比較，差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明以每日4次、每日2次給藥頻次治療銅綠假單胞菌感染，均可取得較好的抗菌效果。已有學(xué)者指出，反復(fù)多次給藥可能導(dǎo)致患者感染風(fēng)險(xiǎn)上升[12-13]，但本研究推薦方案組亦未見菌交替、再感染發(fā)生，與既往結(jié)論相悖，可能與此次研究樣本量較小且療程偏短有關(guān)。關(guān)于優(yōu)化治療方案能否進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也缺乏大樣本支持。

需要注意的是，盡管優(yōu)化方案組接受基于T＞MIC%模型的治療，其臨床總有效率仍僅為84.06%，尚未達(dá)到90%以上的理想治療效果[14]，而既往研究認(rèn)為，T＞MIC%達(dá)到40%～50%時(shí)，細(xì)菌清除率即可超過85%[15-16]，本研究將T＞MIC%調(diào)整至70%但仍未觀察到這一結(jié)論，其原因可能與銅綠假單胞菌的高度變異性與耐藥性有關(guān)。因此，對(duì)于銅綠假單胞菌感染患者應(yīng)選用更為敏感、有效的抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

綜上所述，基于T＞MIC%以及推薦治療劑量，優(yōu)化方案在保證抗菌治療效果與安全性的基礎(chǔ)上，將每日用藥次數(shù)由4次減少至2次，對(duì)于節(jié)約藥物資源、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有著積極作用，亦可提高患者用藥依從性[17]。作為β-內(nèi)酰胺類抗生素，哌拉西林/他唑巴坦的高頻次給藥可增加腎臟排泄負(fù)擔(dān)，甚至帶來藥物蓄積性毒性[18]，故優(yōu)化方案的理論安全性更高。

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