黃曉嵐,卞星晨,黃志偉,毋海蘭,張 菁
數(shù)十年來(lái),β內(nèi)酰胺類抗菌藥物一直被用于治療各種感染,占全球抗菌藥物使用量的60%[1],是抗感染治療主要藥物之一。青霉素和頭孢菌素分別于20世紀(jì)40年代和60年代應(yīng)用于臨床,選擇性壓力很快促使超廣譜β內(nèi)酰胺酶 (extendedspectrum β-lactamases,ESBL)和頭孢菌素酶(AmpC酶)的產(chǎn)生,對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。ESBL大多數(shù)來(lái)自A類TEM、SHV、CTX-M家族(Ambler分類法),可以水解青霉素類、頭孢菌素和單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物,卻對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的水解能力較弱。隨后,于1985年發(fā)現(xiàn)了以亞胺培南為代表的碳青霉烯類抗菌藥物,這類藥物具有很強(qiáng)的抗菌活性[2]。然而,隨著其廣泛使用,產(chǎn)生了新的能夠水解碳青霉烯類的β內(nèi)酰胺酶。其中,肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniaecarbapenemase,KPC)最為常見[3]。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑逐漸進(jìn)入臨床。
第一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦)主要抑制A類(碳青霉烯酶除外)和某些C類絲氨酸β內(nèi)酰胺酶,但對(duì)絕大部分B、C、D類酶沒有抑制作用[4]。而新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑(阿維巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦)則表現(xiàn)出廣譜抑制活性,包括KPC在內(nèi)的大部分A類、C類和某些D類β內(nèi)酰胺酶,備受臨床青睞。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別于2014年12月、2015年2月、2017年8月和2019年7月批準(zhǔn)頭孢洛扎-他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)、頭孢他啶-阿維巴坦(ceftazidime-avibactam)、美羅培南-法硼巴坦(meropenem-vaborbactam)和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦(imipenem-cilastatin-relebactam)上市[5]。本文綜述4種酶抑制劑的抑酶譜,頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢洛扎-他唑巴坦、美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦的體外抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)、PK/PD以及臨床療效和安全性等,供臨床合理應(yīng)用該類藥物作參考。
他唑巴坦作為第一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑,與新頭孢菌素類抗菌藥物頭孢洛扎組成復(fù)方制劑可抑制A類β內(nèi)酰胺酶,如CTX-M、SHV和TEM,但不能抑制碳青霉烯酶。作為新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑,阿維巴坦和雷利巴坦不含有β內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu),因此不易被水解,有著更廣泛的抑酶譜和可逆的抑酶效果,能抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類和C類酶。同時(shí),阿維巴坦對(duì)D類酶(如OXA-48)具有抑制作用[3]。法硼巴坦是新型的硼酸復(fù)合物酶抑制劑,可抑制A類(尤其是KPC)和C類β內(nèi)酰胺酶,對(duì)D類β內(nèi)酰胺酶不起作用。值得注意的是,上述4種抑制劑均無(wú)法抑制B類β內(nèi)酰胺酶。表1匯總了4種酶抑制劑的抑酶譜[6]。
表1 4種酶抑制劑抑酶譜
頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌均具有較強(qiáng)抗菌、抑酶作用,但對(duì)不動(dòng)桿菌屬作用較弱,對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌、糞腸球菌和屎腸球菌無(wú)抗菌作用[3]。表2總結(jié)了4種β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑體外抗菌活性[7-13]。
表2 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑體外抗菌活性
4種抗菌藥物與配伍的4種β內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK相似且符合線性PK特征,聯(lián)合給藥對(duì)單一成分PK無(wú)影響,并且未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用。研究顯示,多次靜脈輸注給藥后,均無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象。
該4種復(fù)方制劑均通過腎臟排泄,清除率隨著腎功能的下降而降低。因此,對(duì)于頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢洛扎-他唑巴坦和美羅培南-法硼巴坦,患者估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)<50 mL · min-1·1.73 m2時(shí)需及時(shí)調(diào)整劑量;對(duì)于亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦,eGFR<90 mL · min-1· 1.73 m2時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量,并且當(dāng)eGFR<15 mL · min-1·1.73 m2不應(yīng)使用該藥,除非患者進(jìn)行血透。另外,對(duì)于該4種復(fù)方制劑,均建議終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)血液透析的患者在透析結(jié)束后給藥[14-17]。4種復(fù)方制劑的PK參數(shù)總結(jié)見表3[18-19]。
表3 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑PK參數(shù)
既往大多只研究了β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的PK/PD特性,描述β內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK/PD數(shù)據(jù)很少。表4對(duì)β內(nèi)酰胺酶抑制劑相關(guān)的PK/PD研究進(jìn)行了總結(jié)[20-26]。
表4 酶抑制劑的PK/PD指數(shù)和靶值
早期通過大量研究證實(shí)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物多為時(shí)間依賴性,與其療效最相關(guān)的PK/PD指數(shù)為游離藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分比,即%?T>MIC[27]。
近年來(lái)的研究證實(shí),阿維巴坦、他唑巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦的加入均可增強(qiáng)與之配伍的β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用[1]。體外研究顯示,β內(nèi)酰胺酶抑制劑與療效最相關(guān)的PK/PD指數(shù)可能不同。阿維巴坦和他唑巴坦的療效相關(guān)PK/PD指數(shù)為%f T>CT(CT為閾值濃度)。其中,阿維巴坦CT為1 mg/L[28];而他唑巴坦PK/PD靶值研究表明,CT可能與β內(nèi)酰胺酶表達(dá)水平有關(guān)[22]。而與法硼巴坦療效最為相關(guān)的PK/PD指數(shù)為fAUC24h/MIC,其中MIC為聯(lián)合8 mg/L法硼巴坦時(shí)美羅培南的MIC值[24],與雷利巴坦療效最為相關(guān)的PK/PD指數(shù)為fAUC24h/MIC,其中MIC為聯(lián)合4 mg/L雷利巴坦時(shí)亞胺培南的MIC值[26]。
自2014年以來(lái),F(xiàn)DA及EMA相繼批準(zhǔn)了4種新型β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。截至目前,中國(guó)僅批準(zhǔn)了頭孢他啶-阿維巴坦上市。表5總結(jié)了經(jīng)FDA、EMA、CDE批準(zhǔn)的該4種復(fù)方制劑的相關(guān)適應(yīng)證等內(nèi)容。具體臨床研究?jī)?nèi)容可見表6[29-39]。
Wagenlehner等[29]開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了頭孢他啶-阿維巴坦(2 g-0.5 g,1次/8 h)和多立培南(0.5 g,1次/8 h)治療包括急性腎盂腎炎在內(nèi)的cUTI的療效和安全性。FDA聯(lián)合終點(diǎn)結(jié)果表明,頭孢他啶-阿維巴坦與多立培南相比,顯示出非劣效性:①第5天訪視癥狀緩解患者的比例分別為70.2%和66.2%;②治療訪視(test of cure)時(shí)微生物學(xué)清除且癥狀緩解患者的比例分別為71.2%和64.5%。EMA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)是微生物改良意向治療(microbiological modified intent-to-treat, mMITT)人群在治療訪視時(shí)微生物學(xué)清除患者的比例,頭孢他啶-阿維巴坦組和多立培南組分別為77.4%和71.0%,頭孢他啶-阿維巴坦在5%顯著性水平上顯示出優(yōu)越性。安全性方面,頭孢他啶-阿維巴坦組和多立培南組分別有36.2%和31.0%的受試者至少發(fā)生過1次不良事件,大多為輕度或中度。
Wagenlehner等[30]開展的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),患者以1∶1的方式隨機(jī)接受頭孢洛扎-他唑巴坦(1.5 g,1次/8 h)聯(lián)合甲硝唑(0.5 g,1次/8 h)或左氧氟沙星(0.75 g,1次/8 h)治療。FDA指導(dǎo)下的主要復(fù)合終點(diǎn)為mMITT人群在治療訪視時(shí)的臨床治愈率和微生物學(xué)清除率,結(jié)果顯示頭孢洛扎-他唑巴坦療效優(yōu)于左氧氟沙星(76.9%和68.4%)。頭孢洛扎-他唑巴坦組與左氧氟沙星組的不良事件發(fā)生率相似,分別為34.7%和34.4%,最常見的不良反應(yīng)是頭痛和胃腸道癥狀。
Kaye等[31]開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),患者以1∶1的方式隨機(jī)接受美羅培南-法硼巴坦 (2 g-2 g,1次/8 h)或哌拉西林-他唑巴坦 (4 g-0.5 g,1次/8 h)治療。美羅培南-法硼巴坦與哌拉西林-他唑巴坦相比,前者在FDA和EMA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)結(jié)果均顯示出非劣效性。安全性方面,美羅培南-法硼巴坦組和哌拉西林-他唑巴坦組的不良反應(yīng)率分別為39.0%和35.5%,美羅培南-法硼巴坦組最常見的不良反應(yīng)為輕度頭痛。
表5 4種批準(zhǔn)上市的β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑適應(yīng)證等
表6 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床研究
Sims等[32]開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn),將患者以1∶1∶1的方式隨機(jī)分組,接受亞胺培南-西司他丁(0.5 g,1次/6 h)與不同劑量的雷利巴坦 (0.25 g或0.125 g)治療。FDA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)為微生物可評(píng)估人群(microbiologically evaluable, ME)的微生物學(xué)反應(yīng),顯示亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦 250 mg組、125 mg組和單用亞胺培南-西司他丁組的微生物反應(yīng)率分別為95.5%、98.6%和98.7%,證實(shí)亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦與亞胺培南-西司他丁單獨(dú)給藥相比并不遜色。安全性方面,在接受治療的三組患者中,不良反應(yīng)率分別為28.3%、29.3%和30.0%,最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心和頭痛。
Mazuski等[33]開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn),比較了頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑或美羅培南治療cIAI的療效和安全性?;颊咭?∶1的方式隨機(jī)接受頭孢他啶-阿維巴坦(2 g-0.5 g,1次/8 h)聯(lián)合甲硝唑(0.5 g,1次/8 h)或美羅培南(1 g,1次/8 h)治療。FDA和EMA的主要終點(diǎn)為各分析人群的臨床治愈率,結(jié)果顯示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑在所有分析人群中的療效均不遜于美羅培南,分別為81.6%和85.1%(mMITT人群,F(xiàn)DA),82.5%和84.9%(MITT人群,EMA),91.7%和92.5%(臨床可評(píng)估人群,EMA)。安全性方面,頭孢他啶-阿維巴坦組和美羅培南組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似,分別為45.9%和42.9%,最常見的是胃腸道反應(yīng)。
Solomkin等[34]開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),患者以1∶1的方式隨機(jī)接受頭孢洛扎-他唑巴坦 (1.5 g,1次/8 h)聯(lián)合甲硝唑(0.5 g,1次/8 h)或美羅培南(1 g,1次/8 h)治療。FDA指導(dǎo)下的主要復(fù)合終點(diǎn)為mMITT人群在TOC時(shí)的臨床治愈率,結(jié)果顯示頭孢洛扎-他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑的療效不遜于美羅培南,分別為83%和87.3%。頭孢洛扎-他唑巴坦組和美羅培南組的不良事件發(fā)生率相似,分別為44.0%和42.7%,最常見的不良反應(yīng)是惡心和腹瀉。
Lucasti等[35]開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),主要終點(diǎn)為ME人群在停止靜脈治療(DCIV)后的良好臨床反應(yīng)率。結(jié)果顯示亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦500 mg+250 mg組、500 mg+125 mg組和單用亞胺培南-西司他丁500 mg組的良好臨床反應(yīng)率分別為96.3%、98.8%和95.2%。安全性方面,所有治療組與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率總體相似,大多為腹瀉、惡心和嘔吐。
Wunderink等[36]開展了一項(xiàng)Ⅲ期研究,旨在評(píng)價(jià)美羅培南-法硼巴坦(2 g-2 g,1次/8 h)與最佳可用療法(best-available therapy,BAT)治療CRE感染的療效和安全性。FDA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)為CRE感染的MITT(mCRE-MITT)人群的臨床治愈率,美羅培南-法硼巴坦和BAT組(包括多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、替加環(huán)素的單藥或聯(lián)合治療;頭孢他啶-阿維巴坦的單藥治療)的臨床治愈率分別為65.6%和33.3%。在安全性方面,美羅培南-法硼巴坦組大約有10%患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng),包括腹瀉、貧血和低鉀血癥;而BAT組約10%患者出現(xiàn)敗血癥、感染性休克、腹瀉、貧血、低血壓和急性腎功能衰竭等不良反應(yīng)。因此,與BAT相比,美羅培南-法硼巴坦用于治療CRE感染可提高臨床治愈率和降低腎毒性。
新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑表現(xiàn)出更廣泛的抑酶作用,與β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合后顯示出良好的臨床療效,是臨床用于治療產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇。但目前有一些報(bào)告提示某些菌株可能對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦產(chǎn)生耐藥性,且產(chǎn)B類β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的問題依然嚴(yán)峻。因此,如何有效預(yù)防耐藥性的發(fā)生,并尋找新的藥物組合以解決產(chǎn)B類β內(nèi)酰胺酶耐藥菌株的問題,是今后臨床研發(fā)的方向。