血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)對卵巢腫瘤良惡性評價(jià)及療效和預(yù)后判斷分析

趙 鵬

(南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510630)

卵巢癌病死率在女性生殖系統(tǒng)常見三大惡性腫瘤中位居第一。近年來，卵巢癌發(fā)病率呈上升趨勢，已成為嚴(yán)重威脅女性健康的婦科疾病之一[1]。卵巢癌早期往往缺乏特異的臨床癥狀和體征，約2/3的卵巢癌患者進(jìn)展為晚期后方被發(fā)現(xiàn)[2]。近年來，人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)聯(lián)合檢測已廣泛用于卵巢癌的早期診斷，而卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(ROMA)指數(shù)的應(yīng)用更有助于臨床評估女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]。JEMAL等[4]報(bào)道顯示，僅2008年，全球確診卵巢癌的225 500例新發(fā)病例中就有140 200例(62.2%)女性死亡。表明對卵巢癌患者預(yù)后進(jìn)行持續(xù)臨床監(jiān)測，對判斷預(yù)后、評價(jià)原治療方案的療效或轉(zhuǎn)換治療方案至關(guān)重要。本文對HE4、CA125聯(lián)合檢測、ROMA指數(shù)在卵巢腫瘤良惡性評價(jià)及其在卵巢癌術(shù)前與術(shù)后療效和預(yù)后判斷中的臨床意義進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月至2016年3月經(jīng)病理學(xué)確診為卵巢腫瘤的91例患者作為研究對象，其中卵巢癌患者31例，包括漿液性腺癌18例，黏液性腺癌9例，非上皮性卵巢癌4例，年齡38～68歲，平均52歲；良性腫瘤患者60例，包括卵巢囊腫40例，卵巢畸胎瘤11例，子宮肌瘤9例，年齡37～74歲，平均48歲。另選取同期健康體檢者30例作為對照組。各組研究對象的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。手術(shù)前和手術(shù)后第1次化療后分別進(jìn)行HE4、CA125及ROMA指數(shù)測定。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本收集與處理 均在清晨采集所有受試者空腹靜脈血，置于未加抗凝劑的免疫真空采血管中，以3 300 r/min，離心15 min后檢測血清。

1.2.2儀器與試劑 采用美國雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，使用HE4測定試劑盒(化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法)和CA125測定試劑盒(化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法)，并嚴(yán)格按照儀器及試劑使用說明書進(jìn)行操作，室內(nèi)質(zhì)量控制在控后檢測標(biāo)本血清中的HE4、CA124水平。并運(yùn)用MOORE等[5]提出的ROMA指數(shù)計(jì)算公式計(jì)算:絕經(jīng)前預(yù)測指數(shù)(PI)=-12+2.38×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125)；絕經(jīng)后預(yù)測指數(shù)(PI)=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)；ROMA(%)=[Exp(PI)×100]/[1+Exp(PI)](注:LN為自然對數(shù)，Exp為指數(shù)函數(shù))。

1.2.3判斷標(biāo)準(zhǔn) HE4的正常參考范圍為絕經(jīng)前0～70 pmol/L，絕經(jīng)后0～140 pmol/L；CA125的正常參考范圍為0～35 U/mL；絕經(jīng)前ROMA指數(shù)的正常參考范圍為0.0%～7.4%，絕經(jīng)后ROMA指數(shù)的正常參考范圍為0.0%～25.3%。

2 結(jié) 果

2.1良性腫瘤組與卵巢癌組患者血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)比較 見表1。卵巢癌組患者血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)均高于良性腫瘤組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)比較

2.2卵巢癌組患者治療前后血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)比較 見表2。卵巢癌組患者HE4、CA125及ROMA指數(shù)治療后均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 卵巢癌組患者治療前后血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)比較[M(P25,P75)，n=31]

2.3卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)的ROC曲線 以卵巢癌組患者血清HE4、CA125與ROMA指數(shù)作ROC曲線，比較HE4、CA125、ROMA指數(shù)對卵巢癌患者治療療效的評估性能，獲得CA125、HE4、ROMA指數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.896、0.904、0.924，見圖1。測定HE4、CA125及計(jì)算ROMA指數(shù)均可反映卵巢癌患者的治療療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而ROMA指數(shù)的AUC比單獨(dú)CA125、HE4的AUC更大，能更有效地反映卵巢癌患者的治療療效。

圖1 卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)的ROC曲線

2.48例卵巢癌組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者治療前后及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果 見表3。 8例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者經(jīng)手術(shù)和化療后，HE4、CA125及ROMA指數(shù)均有所下降，但復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，HE4、CA125及ROMA指數(shù)均再次升高。

表3 8例卵巢癌組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者治療前后及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后HE4、CA125及ROMA指數(shù)值比較[M(P25,P75)，n=8]

3 討 論

CA125是一種高分子糖蛋白，曾經(jīng)作為診斷卵巢漿液性癌的首選標(biāo)志物，但是僅80%左右的卵巢癌患者表達(dá)CA125，并且血清中CA125的敏感度與腫瘤分期有關(guān)。而且CA125也可在其他良性婦科疾病和生理?xiàng)l件下呈陽性表達(dá)，導(dǎo)致CA125的診斷價(jià)值較低[6]。目前，更多研究傾向于聯(lián)合CA125及其他腫瘤標(biāo)志物檢測，以提高卵巢癌陽性檢出率。而HE4是最近幾年提出的新卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，最早是從人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[7]；HE4在正常卵巢組織中低表達(dá)或不表達(dá)，在卵巢癌組織中過表達(dá)，與盆腔良性疾病比較，HE4對盆腔惡性腫瘤的特異度更高，HE4對鑒別診斷良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變有重要意義[8]。ROMA指數(shù)是MOORE等[5]提出的，運(yùn)用公式對HE4、CA125進(jìn)行聯(lián)合計(jì)算。文獻(xiàn)[9]研究結(jié)果表明，HE4、CA125聯(lián)合檢測及ROMA指數(shù)計(jì)算有助于評估腹盆腔腫塊患者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，對早期及上皮性卵巢癌尤其是漿液性卵巢癌有更好的預(yù)測價(jià)值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進(jìn)而提高5年生存率。

卵巢癌患者早期無明顯癥狀和體征，常表現(xiàn)為腹部包塊，僅通過影像學(xué)手段難以對其良惡性進(jìn)行診斷，而對患者進(jìn)行血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)測定，可以方便快捷地對患者進(jìn)行良惡性腫瘤鑒別。本文對良性腫瘤組與卵巢癌組患者血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可知，HE4、CA125及ROMA指數(shù)測定有助于區(qū)分良性腫瘤與卵巢癌，能夠在一定程度上對盆腔包塊的良惡性進(jìn)行快速鑒別，幫助醫(yī)生早期診斷，早期對患者進(jìn)行干預(yù)，提高患者生存率及生活質(zhì)量。

CA125的動(dòng)態(tài)隨訪也有助于預(yù)后判斷，并且在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中有很好的監(jiān)測價(jià)值。但也有研究認(rèn)為，血清CA125對卵巢癌術(shù)后化療后復(fù)發(fā)敏感度不高,因?yàn)樾g(shù)后化療后進(jìn)行血清CA125測定，結(jié)果正常者仍無法排除存在殘留或復(fù)發(fā)腫瘤組織的可能，因此，CA125對判斷患者療效及預(yù)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的價(jià)值尚存爭議。本文對卵巢癌患者治療前后HE4、CA125及ROMA指數(shù)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，提示HE4、CA125及ROMA指數(shù)值在卵巢癌手術(shù)前均高于正常水平，與陳燕等[9]的觀點(diǎn)相符，而在術(shù)后治療后患者病情好轉(zhuǎn)，HE4、CA125及ROMA指數(shù)也降低，治療前與治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過比較可知，HE4、CA125及ROMA指數(shù)治療后明顯低于治療前，對患者預(yù)后有評估價(jià)值。數(shù)據(jù)處理中發(fā)現(xiàn)，一次手術(shù)加化療并不能使血清CA125、HE4及其ROMA指數(shù)降至正常值，需要經(jīng)過多次治療后，各項(xiàng)指標(biāo)才能降至正常參考值范圍內(nèi)。

對CA125、HE4、ROMA指數(shù)3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析可以看到，3項(xiàng)指標(biāo)AUC分別為0.896、0.904、0.924，大于0.5且均在0.8以上，絕經(jīng)后的ROMA甚至已經(jīng)達(dá)到0.924，由此表明這3項(xiàng)指標(biāo)均能很好地反映卵巢癌的治療療效，而ROMA指數(shù)的AUC比單獨(dú)使用CA125、HE4的AUC更大，也說明ROMA指數(shù)能更有效地反映卵巢癌患者的治療療效，比單獨(dú)使用HE4、CA125更有效。

對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者HE4、CA125及ROMA指數(shù)監(jiān)測價(jià)值比較可以看到，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，患者血清HE4、CA125及ROMA指數(shù)值均有不同程度升高，并且與良性卵巢腫瘤組進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明HE4、CA125及ROMA指數(shù)對患者預(yù)后及病情變化有一定臨床指導(dǎo)作用。

綜上所述，血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)有助于對卵巢腫瘤良惡性進(jìn)行區(qū)分，提高診斷效率；對卵巢癌患者進(jìn)行預(yù)后療效判斷有臨床意義，并且血清CA125、HE4聯(lián)合后的ROMA指數(shù)更能有效地反映其療效。同時(shí)，通過觀察復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例發(fā)現(xiàn)，血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者也有一定的預(yù)示作用。但由于本研究數(shù)據(jù)有限，且未能繼續(xù)追蹤患者每次化療后以上指標(biāo)的動(dòng)態(tài)水平變化，因此，對于卵巢癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的預(yù)測研究有待進(jìn)一步探究。

[1]鄒瑟音，夏勇，梁思宇，等．聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌診斷中的臨床應(yīng)用評價(jià)[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11(23)：3316-3317．

[2]張宏興．血清CA125,CA199,CEA,AFP聯(lián)檢在卵巢癌診斷中應(yīng)用價(jià)值研究[J]．中國婦幼保健，2013，25(3)：4247-4249．

[3]楊花，余進(jìn)進(jìn)，吳亦波．ROMA在卵巢癌診斷中的意義[J]．江蘇醫(yī)藥，2014，40(16)：1905-1907．

[4]JEMAL A,BRAY F,CENTER M M,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[5]MOORE R G,MCMEEKIN D S,BROWN A K,et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2009,112(1):40-46.

[6]盧仁泉，郭林，胡娟．人附睪上皮分泌蛋白4在卵巢癌診治中的應(yīng)用價(jià)值[J]．中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，32(12)：1379-1383．

[7]林碧君，李波，李春仙．HE4和CA125聯(lián)檢在卵巢癌中的應(yīng)用價(jià)值[J]．放射免疫學(xué)雜志，2010，23(5)：564-565．

[8]PARTHEEN K,KRISTJANSDOTTIR B,SUNDFELDT K.Evaluation of ovarian cancer biomarkers HE4 and CA-125 in women presenting with a suspicious cystic ovarian mass[J].J Gynecol Oncol,2011,22(4):244-252.

[9]陳燕，林鶯鶯．血清HE4,CA125和ROMA指數(shù)評估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性的初步評價(jià)[J]．中國免疫學(xué)雜志，2013，29(2)：168-174．