紅景天苷對大面積腦梗死患者溶栓后再灌注損傷的保護作用機制分析

謝松

(四川省骨科醫(yī)院制劑室，四川 成都 610041)

大面積腦梗死，即大腦動脈主干或皮質支發(fā)生完全性卒中，動脈供血區(qū)腦組織壞死、軟化[1]。靜脈溶栓治療是目前治療大面積腦梗死的常用方法，溶栓治療可使閉塞的腦血管再通、缺血半暗帶再灌注，但由于溶栓后病變血管功能尚未完全恢復，血液再通后常導致顱內出血，部分患者甚至會出現更嚴重的腦功能障礙，即出現再灌注損傷，嚴重影響溶栓治療療效，因此溶栓治療后的綜合治療非常重要[2-3]。紅景天苷來源于紅景天塊根、塊莖，具有抗氧化修飾、抗缺氧、提高機體免疫力等多種藥用價值[4]。目前有大量動物研究[5]證實紅景天苷對應缺氧/缺糖損傷的神經細胞有很好的保護作用，而對人腦保護影響研究較少，本次研究選取78例大面積腦梗死患者，研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取四川省骨科醫(yī)院2013年9月至2016年9月收治的78例大面積腦梗死患者為對象，按入院順序進行編號，按編號的奇偶性將患者均分為觀察組和對照組，每組各39例。觀察組：男性24例，女性15例；年齡51～78歲，平均(64.53±12.47)歲；病程2～41 h，平均(21.52±15.69)h；梗死灶最大直徑為5～8 cm，平均(6.41±1.35)cm；歐洲卒中評分(ESS)為62～78分，平均(70.13±7.14)分。對照組：男性25例，女性14例；年齡50～77歲，平均(63.17±13.07)歲；病程3～42 h，平均(20.42±14.39)h；梗死病灶最大直徑為5～7.8 cm，平均(6.32±1.22)cm；ESS位61～77分，平均(69.35±7.30)分。納入標準：(1)經頭顱CT或MRI檢查確診為靜脈動脈系統(tǒng)大面積腦梗死，梗死病灶同時累及2個或2個以上腦葉；(2)患者為首次起病，或為再次發(fā)病，但首次發(fā)病時無神經功能缺損；(3)無遺傳性的糖脂代謝異常；(4)未合并有嚴重的心肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病等。排除標準：(1)心、肺、肝、腎功能不全者，合并有糖尿病者；(2)發(fā)病前4周有潛在感染癥狀者；(3)近3個月內有心肌梗死、血管閉塞性疾病者；(4)3個月內服用過抗炎或免疫抑制藥物者。上述基線資料兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者入院后先給予常規(guī)治療，根據患者病情加用溶栓或抗凝治療措施，對于符合溶栓適應癥的患者，在溶栓時間窗6 h內首劑給予75萬U尿激酶(國藥準字H10920040，生產單位：南京南大藥業(yè)有限責任公司)+100 mL生理鹽水靜脈滴注，于30 min內滴注完，1 h后在給予50～75萬U的尿激酶+100 mL生理鹽水靜脈滴注，同樣在30 min內滴注完，尿激酶的總劑量不超過150萬U；對于不宜進行溶栓治療的患者給予125 mL的甘露醇滴注，于30 min內滴注完畢，1次/d靜脈滴注依達拉奉注射液(國藥準字H20090353，生產單位：河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心)和奧美拉唑注射液(國藥準字H20057338生產單位：內蒙古白醫(yī)制藥股份有限公司)及其他活血化瘀類藥物。脫水：靜脈滴注濃度為20%的甘露醇注射液(國藥準字H20033664，生產單位：福建強生制藥有限公司)250 mL，1～2次/d，連用1～3 d，具體使用劑量可依據患者自身情況進行適當調整。護腦：靜脈滴注依達拉奉注射液30 mg+生理鹽水250 mL，2次/d，連用14 d。嚴格監(jiān)測患者血糖、血壓、血脂水平，維持患者水鹽平衡，給予對癥治療減少感染等不良反應發(fā)生。觀察組：在對照組治療基礎上聯(lián)合紅景天苷治療。在患者再灌注時即刻靜脈注射注射紅景天苷(國藥準字Z20060361，生產單位：通化玉圣藥業(yè)股份有限公司)5 mg/kg，1次/d，連續(xù)使用10 d。

1.3 觀察指標

(1)兩組患者臨床療效比較?；救荷窠浌δ苋睋p評分減少≥91%，病殘程度評估為0級；顯著改善：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；改善：神經功能缺損評分減少18%～45%；無效：神經功能缺損評分減少<17%，或出現增加。總有效率=(基本痊愈+顯著改善+改善)/總例數×100%，于治療結束后評價兩組臨床療效。(2)比較兩組患者治療前后血清丙二醛(MDA)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)等實驗室指標水平變化情況。MDA水平測定采用硫代巴比妥酸比色法測定，SOD采用化學比色法測定，MMP-9應用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測。(3)比較兩組患者血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)及纖維蛋白原(FIB)表達水平。分別在患者入院第2天及治療后2周后清晨抽取空腹靜脈血，常規(guī)離心后取上清液低溫保存待檢測，采用半自動生化分析儀(ymeas AU600)測定各項指標水平。(4)比較兩組患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，NIHSS評分對意識、凝視、面癱、視野、上肢肌力、下肢肌力、遠端肢體功能、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥這12個項目進行評分，總分0～42分，分數越高表明神經功能受損越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率為92.31%，明顯高于對照組71.79%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后各項實驗室指標水平比較

兩組患者均相較于治療前MDA、MMP-9水平明顯降低，SOD水平明顯較高；治療后觀察組患者MDA、MMP-9水平明顯低于對照組，SOD水平明顯高于對照組，以上差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后各項血脂指標水平變化比較

治療后，兩組患者較治療前TC、TG、LDL-C、FIB水平均明顯降低，HDL-C水平明顯升高；治療后觀察組TC、TG、LDL-C、FIB水平明顯低于對照組，HDL-C水平較明顯高于對照組，以上差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后各項實驗室指標水平比較

*P<0.05,與治療前比較。

表3 兩組患者治療前后各項血脂指標水平變化比較

*P<0.05,與治療前比較。

2.4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

治療后兩組患者NIHSS評分均相較于治療前顯著較低；治療后觀察組患者NIHSS評分明顯低于對照組，以上差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較(分)

*P<0.05,與治療前比較。

3 討論

腦血管疾病嚴重危害著人類生命安全，腦梗死是一種常見的腦血管疾病，大面積腦梗死是腦卒中中較為嚴重的一種病變，患者起病突然，病情發(fā)展迅猛，腦神經損傷嚴重，生活質量低下。臨床治療大面積腦梗死的關鍵是盡快使閉塞的血管再通，挽救梗死病灶周圍半暗帶區(qū)域，臨床通常采取早期溶栓治療，改善患者臨床癥狀[6]。但是腦組織缺血和缺血后再灌注損傷會嚴重影響溶栓治療療效，缺血血管再灌注時，灌注氧大量增加可能產生大量的對組織神經有害的活性氧和自由基，進一步加重腦組織的損傷。自由基水平升高、細胞內的鈣離子超載、興奮性氨基酸過度釋放，造成細胞膜脂質氧化，細胞凋亡，腦神經受到不可逆的損傷[7]。臨床諸多體內外動物模型實驗發(fā)現，紅景天苷對多種原因引起的各種神經細胞和腦組織損傷均具有保護作用[8-9]。賴文芳等[10]通過對大鼠研究發(fā)現，紅景天苷能顯著降低模型大鼠的神經功能損傷，通過增加Nissl陽性細胞的數量促進抗凋亡因子以及具有促進神經細胞分化、生長、發(fā)育的蛋白質的表達，清除自由基，保護細胞膜，延緩了神經元死亡，阻斷了腦梗死繼續(xù)發(fā)展。

紅景天苷主要是由紅景天植株中提取出來的，也可由女貞屬植物、杜鵑花屬植物中提取，很早就在我國醫(yī)學領域得到應用，早在《四部醫(yī)典》、《本草綱目》中便有記載，研究證實紅景天苷具有抗衰老、調節(jié)免疫平衡、清除自由基等作用[11]。紅景天苷對缺血性腦組織具有保護作用，靜脈注射紅景天苷能顯著增加患者腦血流量，降低血脂水平，改善腦血管阻力；紅景天苷對海馬神經元具有保護作用，紅景天苷能顯著提高血清超氧化物歧化酶在動物體內的水平，通過提高血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平和過氧化氫酶活性，降低海馬丙二醛的含量，海馬丙二醛對海馬神經元具有損傷作用，有效降低了海馬神經元損傷；紅景天苷對大腦皮質具有保護作用，能對抗超氧化陰離子和過氧化氫，避免對大腦皮質細胞造成損傷，細胞的存活率得到提高[12]。

研究結果表明，與對照組相比，實施紅景天苷治療的觀察組臨床療效更好，治療后患者MDA、MMP-9水平明顯更低，SOD水平明顯更高，生物膜不飽和脂肪酸與氧自由進行過氧化反應會產生MDA，MDA水平越高，表明腦梗死程度越嚴重，MDA水平的高低能夠間接反映氧自由基含量，觀察組患者治療后MDA水平降低，表明腦組織損傷細胞得到一定水平的修復；SOD是一種金屬蛋白酶，具有效清除體內氧自由基的功能，SOD水平越高，表明機體清除自由基的能力越強，紅景天苷的應用能拮抗自由基損害，有利于神經細胞修復；MMP-9參與了腦梗死的發(fā)展，MMP-9水平的升高意味著腦梗死面積的擴大，同樣可以用來判斷腦梗死嚴重程度，觀察組患者MMP-9水平降低，表明紅景天苷有效拮抗了氧自由基對神經細胞造成的損害，患者腦梗死得到有效控制。治療后觀察組TC、TG、LDL-C、FIB水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，大面積腦梗死患者機體內氧自由基水平上升，氧自由基會造成患者腦血管發(fā)生急劇的收縮，血液發(fā)生凝聚，高凝狀態(tài)使內皮細胞受到損傷，細胞膜通透性增加，從而造成神經損傷，紅景天苷能有效清除氧自由基，改善患者凝血狀態(tài)，降低血漿黏度，改善血脂水平。治療后觀察組患者NIHSS評分明顯低于對照組，表明觀察組患者受損的神經元結構和功能得到恢復，患者神經評分較治療前提高，紅景天苷能幫助患者腦神經功能恢復，改善患者預后。

綜上，紅景天苷對大面積腦梗死患者再灌注后損傷具有神經功能保護作用，值得臨床應用推廣。

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