張 旭，周孟贏，曹盛吉，李龍凱

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 大連 116011)

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)可應(yīng)用于急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)、膿毒血癥、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction, MODS)等疾病[1]。對于危重癥慢性腎臟病5期患者，間斷日間CRRT治療不僅可以起到腎臟替代的治療作用，也具備維持患者血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，清除代謝廢物及炎癥因子，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂等重要作用[2]。低分子肝素廣泛應(yīng)用于上述治療過程中[3]，因抗凝治療個體化差異，隨著治療時間延長，血栓形成風(fēng)險及出血風(fēng)險增加。抗凝不充分，可造成溶質(zhì)清除能力和超濾率下降，血濾器凝血而需要更換，導(dǎo)致治療費(fèi)用增加。過度抗凝，會增加出血風(fēng)險，威脅生命。低分子肝素監(jiān)測的有效及安全范圍是保證治療得以順利、安全進(jìn)行下去的保障。文獻(xiàn)報道，抗Xa因子對于低分子肝素抗凝監(jiān)測有著重要意義[4]，但日間CRRT過程中低分子肝素的抗凝監(jiān)測報道較少且結(jié)果不盡一致，本文就抗Xa因子在日間CRRT低分子肝素抗凝中監(jiān)測的安全性及有效性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年7月至2015年12月入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科KICU并進(jìn)行日間CRRT治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年K/DOQI指南慢性腎臟病5期診斷標(biāo)準(zhǔn)，基礎(chǔ)疾病為慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎損害、成人常染色體顯性遺傳性多囊腎病、狼瘡性腎炎等；(2)伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定、重癥感染、多臟器衰竭等因素的危重患者，APACHEⅡ評分≥12分;(3)年齡>18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前存在出血性、血栓性疾??；(2)治療前存在明顯凝血功能紊亂，如：凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化率(international normalized ratio, INR)>1.8，活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time, APTT)>45 s；(3)血小板(platelet, Plt)<50×109/L；(4)抗凝血酶III<75%；(5)應(yīng)用影響凝血或Plt藥物者；(6)除外血栓形成外，其他原因提前結(jié)束治療者。

入組患者62例。其中男36例，女26例，年齡18～89歲，平均(62.40±15.16)歲。基礎(chǔ)疾病為慢性腎小球腎炎者22例，糖尿病腎病18例，高血壓腎損害12例，IgA腎病4例，成人常染色體顯性遺傳性多囊腎病2例，狼瘡性腎炎1例，其他3例。

1.2 研究方法

CRRT采用CVVH模式；血管通路：中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管、動靜脈內(nèi)瘺或頸內(nèi)靜脈帶cuff的半永久導(dǎo)管；血流速200 mL/min；CRRT機(jī)型為Baxter Accura，Braun Diapact；血濾器型號：L(Fresenius，聚砜膜，膜面積2.0 m2)；使用碳酸氫鹽置換液；前稀釋模式，置換液量為35 mL/(kg·h)。每次治療持續(xù)時間6～8 h?？鼓褂玫头肿痈嗡?希弗全，意大利阿爾法韋士曼制藥公司，每支4250 IU/0.4 mL)，首劑40～50 IU/kg，于治療第3小時起每小時維持量200 IU，治療結(jié)束前1 h停止追加，根據(jù)血紅蛋白等情況，適當(dāng)調(diào)整低分子肝素劑量。全部病例的首次及維持劑量均在濾器前動脈端推注。治療過程中避免輸血液制品或應(yīng)用影響凝血的藥物。血管通路內(nèi)瘺患者52例，臨時中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管患者8例，頸內(nèi)靜脈帶cuff的半永久導(dǎo)管患者2例。

1.3 抗凝有效性、安全性觀察及分組

記錄是否因血濾器凝血而不能完成預(yù)定治療時間。觀察血濾器、管路凝血情況。濾器凝血判斷標(biāo)準(zhǔn)：0級為無凝血或數(shù)條纖維凝血；Ⅰ級為血濾器少部分纖維凝血；Ⅱ級為血濾器半數(shù)以上纖維凝血；Ⅲ級為血濾器大部分纖維凝血，伴靜脈壓和跨膜壓明顯增高。

記錄患者24 h內(nèi)出現(xiàn)的出血并發(fā)癥情況，例如穿刺針出血、鼻衄、消化道出血等。

將濾器等級≥II級，以及因血栓情況提前結(jié)束治療，歸為抗凝未達(dá)標(biāo)組(19例)；治療結(jié)束24 h內(nèi)無出血表現(xiàn)，且濾器等級

1.4 檢測指標(biāo)

檢測比較各組患者血紅蛋白、血小板、抗凝血酶III，治療前血肌酐基線值、肌酐下降率，治療1 h抗Xa因子基線值，治療1 h以及結(jié)束時APTT?？筙a因子采用發(fā)色底物法測定(HemosIL Liquid anti-Xa試劑盒，Instrumentation Laboratory Co)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用x±s表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，三組間比較，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，經(jīng)Log10矯正，符合正態(tài)后進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)方差齊后，用單因素方差分析，同組配對樣本計(jì)量t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

3組間血小板，血紅蛋白，抗凝血酶III，治療前血肌酐基線值和治療前APTT基線值兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2 三組間抗Xa因子、1 h APTT、結(jié)束時APTT、肌酐下降率比較

治療1 h抗Xa因子，三組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。治療1 h APTT值抗凝未達(dá)標(biāo)組與抗凝超標(biāo)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。肌酐下降率抗凝未達(dá)標(biāo)組與其他兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。結(jié)束時APTT 三組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。見表2。

表2 三組間抗Xa因子、1 h APTT、結(jié)束時APTT、肌酐下降率比較

1)與抗凝未達(dá)標(biāo)組比較，P<0.05；2)與抗凝達(dá)標(biāo)組比較，P<0.05

3 討 論

在血液凈化治療中，因普通透析治療應(yīng)用廣泛、治療時間短且固定，抗凝治療及監(jiān)測的報道多見于普通血液透析治療。連續(xù)性血液凈化治療的抗凝治療及監(jiān)測研究受樣本量制約[5]，因腎功能不全程度不同、濾器清除效率差異以及治療時間明顯延長等原因，使得研究數(shù)據(jù)大大減少。連續(xù)性血液凈化的治療患者中，以AKI、膿毒血癥、多臟器衰竭等為主，危重癥慢性腎臟病5期患者亦有少量報道[2]，因而對于低分子肝素抗Xa因子抗凝監(jiān)測在慢性腎臟病5期患者日間CRRT治療過程中的安全性、有效性，目前國內(nèi)外報道罕見。

目前在血液凈化領(lǐng)域常用的抗凝劑是普通肝素(unfractionated heparin, UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)，歐洲透析指南2002年推薦低分子肝素較普通肝素更安全，且便于使用，治療效果相當(dāng)[6]；另有報道認(rèn)為對于規(guī)律血液透析患者，普通肝素優(yōu)于低分子肝素[7]。與UFH相比，LMWH具有更高的生物利用度，更少與內(nèi)皮細(xì)胞、血漿蛋白以及血小板非特異性結(jié)合，可以減少對血小板及白細(xì)胞的影響[8]，減少纖維蛋白沉積于濾器表面。UFH與抗凝血酶、凝血酶形成三重復(fù)合物，滅活凝血酶(IIa)，導(dǎo)致治療過程中出血風(fēng)險增加。LMWH因分子量通常<5000，不具備18個單糖結(jié)構(gòu)，不能夠形成三重復(fù)合物，無法通過抗凝血酶III發(fā)揮抗IIa因子作用，需通過抗凝血酶III間接以及直接抗Xa[9]而發(fā)揮凝血功能，因此，臨床通過監(jiān)測抗Xa因子活性檢測監(jiān)測抗凝效果。

本研究發(fā)現(xiàn)抗凝超標(biāo)組抗Xa因子較抗凝達(dá)標(biāo)組及抗凝未達(dá)標(biāo)組升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明抗Xa因子>(0.96±0.44)IU/mL預(yù)示治療過程中出血風(fēng)險增加，該組中兩名患者出現(xiàn)失血性休克，抗Xa因子值均超過1.0 IU/mL，進(jìn)一步說明抗Xa因子升高與臨床出血風(fēng)險增加密切相關(guān)。出血風(fēng)險增加時，臨床治療過程中需減少低分子肝素追加量，嚴(yán)密監(jiān)測血壓、血紅蛋白變化，必要時停止治療，給予積極對癥處理?？鼓催_(dá)標(biāo)組抗Xa因子(0.40±0.15)IU/mL，與其他兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示抗Xa因子<0.4 IU/mL血栓形成風(fēng)險增加，且該組肌酐下降率較其他兩組下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示抗凝未達(dá)標(biāo)情況下可能影響血液凈化治療效果，可能與濾器及管路血栓形成、治療時間縮短等有關(guān)?？鼓_(dá)標(biāo)組抗Xa因子為(0.62±0.37) IU/mL，提示該數(shù)值為低分子肝素抗凝的安全且有效范圍。

部分文獻(xiàn)報道，低分子肝素在腎功能正常情況下，抗Xa因子與給藥劑量呈線性相關(guān)[10]。本研究中，在單位體重相同的低分子肝素給藥劑量情況下，檢測到抗Xa因子值有所不同，分析原因：其一，可能與藥效學(xué)差異有關(guān)[11]；其二，低分子肝素部分通過腎臟排泄，肌酐清除率與抗Xa因子活性存在線性相關(guān)，肌酐清除率<30 mL/min時，抗Xa因子活性明顯增加[12]，本研究患者均為肌酐清除率<15 mL/min的患者，抗Xa因子活性受到影響。由于LMWH在腎功能不全情況下半衰期延長，出血風(fēng)險增加，故需減少劑量，而透析治療可將部分藥物清除，具體用量各報道結(jié)果不同。因此，在腎功能異常的血液凈化治療患者中，除根據(jù)體重評估給藥劑量，仍需盡可能完善凝血監(jiān)測，以減少因個體差異、體內(nèi)抗凝血酶III含量不同、腎功能等影響，導(dǎo)致出血及血栓形成風(fēng)險增加，保證治療順利進(jìn)行。

部分觀點(diǎn)認(rèn)為，低分子肝素治療過程中，APTT變化不明顯，出血風(fēng)險小，無需進(jìn)行抗凝檢測[13]。而本研究中，同組內(nèi)治療1 h APTT與基線值比較，顯著升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與該低分子肝素為非選擇性抑制Xa因子有關(guān)。本研究中使用希弗全，主要成分為低分子肝素鈉及依諾肝素鈉，抗Xa活性和抗Ⅱa活性比值為3.6～6.1∶1，除作用于Xa因子與IIa因子外，亦與組織因子途徑抑制物(TFPI)等其他凝血因子作用，影響內(nèi)源性凝血途徑，從而延長APTT值?？鼓瑯?biāo)組1 h APTT較抗凝未達(dá)標(biāo)組有顯著升高，且較APTT基礎(chǔ)值有顯著升高，提示APTT監(jiān)測在低分子肝素治療過程中仍具有一定意義；而抗凝達(dá)標(biāo)組與其他兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示APTT監(jiān)測未能給臨床出、凝血風(fēng)險提供良好參考，三組抗Xa因子結(jié)果兩兩比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示抗Xa因子較APTT對臨床治療有效性及安全性均有良好提示。

綜上所述，本研究具有創(chuàng)新性及臨床實(shí)用意義，低分子肝素在日間CRRT抗凝治療過程中，抗Xa因子為(0.62±0.37) IU/mL時，提示治療安全、有效；抗Xa因子對臨床出血事件、血栓形成提示更有效。但該研究仍有不足，需要更大樣本量進(jìn)一步深入分析，對抗Xa因子進(jìn)行間斷、全程監(jiān)測。

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