崔培聰，胡宜蓮，張紹鵬

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pu1monary hypertension of newborn,PPHN)又稱持續(xù)胎兒循環(huán)，指由于多種病因引起的新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動(dòng)脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)。以出生不久即出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥、肺動(dòng)脈壓顯著增高、血管反應(yīng)異常、動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔水平右向左分流不伴有發(fā)紺型先天性心臟病為特征,主要繼發(fā)于肺炎、窒息、呼吸窘迫綜合征以及胎糞吸入等。PPHN約占活產(chǎn)新生兒的0.2%，但在所有呼吸衰竭新生兒患兒中伴有不同程度的肺動(dòng)脈高壓的比例可達(dá)10%，并有相對(duì)較高的死亡率[1]。近年來由于多普勒超聲心動(dòng)圖的廣泛應(yīng)用，從而使得能夠得到早期診斷，且因一氧化氮吸入、新型機(jī)械通氣和體外膜肺氧合等治療措施的逐漸應(yīng)用，使得該類患兒的存活率及預(yù)后明顯提高[2]?；鶎俞t(yī)院因一氧化氮吸入、體外膜肺氧合應(yīng)用條件受限，患兒不能得到早起有效治療，因此造成該病死亡率居高不下。因此,尋找一種能有效治PPHN的藥物是十分重要的。本研究回顧性分析2011年4月至2016年2月在本院確診的PPHN患兒200例，在治療原發(fā)病、應(yīng)用呼吸機(jī)輔助通氣的基礎(chǔ)上觀察組予20%硫酸鎂治療，對(duì)照組予珂立蘇聯(lián)合西地那非治療，觀察記錄患兒治療前后的表現(xiàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年4月至2016年2月臨夏回族自治州人民醫(yī)院收治住院的PPHN患兒200例為研究對(duì)象，其中2011年4月至2014年4月收治的100例為對(duì)照組，2014年5月至2016年2月收治的100例患兒為觀察組。觀察組中男56例，女44例；胎齡30～42周，平均(36.2±2.5)周；出生體質(zhì)量2 180～4 450 g，平均(3 180±340)g；原發(fā)病：肺炎39例，重度窒息21例，呼吸窘迫19例，胎糞吸入16例，其他5例。對(duì)照組中男58例，女42例；胎齡29～42周，平均(36.7±2.3)周；出生體質(zhì)量2 250～4 510 g，平均(3 210±350)g；原發(fā)?。悍窝?8例，重度窒息22例，呼吸窘迫19例，胎糞吸入14例，其他7例。兩組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、原發(fā)病方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年新生兒學(xué)組制定的PPHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合PPHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)胎齡29～42周；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)遺傳性代謝疾病者；(2)病歷資料不全者；(3)先天性肺發(fā)育異常者；(4)過敏體質(zhì)者；(5)先天性心臟病者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 在治療原發(fā)病、應(yīng)用呼吸機(jī)輔助通氣的基礎(chǔ)上給予20%硫酸鎂靜脈滴注(30 min內(nèi)完成)。硫酸鎂負(fù)荷量為200 mg/kg，20～50 mg/(kg·h)維持[4]。

1.5.2 觀察組 在治療原發(fā)病、應(yīng)用呼吸機(jī)輔助通氣的基礎(chǔ)上予珂立蘇聯(lián)合西地那非治療。珂立蘇(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司)，用藥前清理呼吸道分泌物，復(fù)溫到室溫；每支加2 mL注射用水溶解；輕輕震蕩或使用振蕩器制成均勻的混懸液；固定患兒體位為仰臥位，進(jìn)行氣管插管；按70 mg/kg將藥液抽吸于5 mL無菌注射器中，用4號(hào)針頭吸取藥液，然后通過氣管插管注入；給藥完畢后正壓通氣1 min，使藥物分布均勻[5-6]。西地那非(輝瑞制藥有限公司)1 mg/kg，口服或鼻飼給藥，6 h 1次，連續(xù)治療3 d[7]。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：青紫、氣促等癥狀徹底消失；患兒面色較紅潤；治療后肺動(dòng)脈壓力低于30 mm Hg；(2)好轉(zhuǎn)：青紫、氣促等癥狀明顯改善；患兒面色逐漸紅潤；肺動(dòng)脈收縮壓下降>10 mm Hg；(3)無效：氣促等癥狀無變化；膚色發(fā)紺，肺動(dòng)脈收縮壓未降低為無效[8]。

1.7 觀察指標(biāo) 臨床療效；兩組患兒均給予氣管插管，機(jī)械通氣支持(兩組患兒平均氣道壓無差異)，采用心臟彩色多普勒診斷儀測(cè)定肺動(dòng)脈壓力[頻率采用7.5 MHz，將多普勒取樣點(diǎn)置于動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)，肺動(dòng)脈高壓患兒的三尖瓣返流，以連續(xù)多普勒測(cè)定返流速度，以簡化柏努利方程計(jì)算肺動(dòng)脈收縮壓=4×返流血流速度2+CVP(假設(shè)CVP為5 mm Hg)，當(dāng)肺動(dòng)脈收縮壓≥75%體循縮壓時(shí)，可診斷為肺動(dòng)脈高壓[9]；治療前后的pH值、P/F指數(shù)(PaO2/FiO2)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1、2。

表1 兩組患兒臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=28.125，P<0.05。

表1結(jié)果表明，治療后觀察組痊愈66例(肺炎27例，重度窒息14例，呼吸窘迫12例，胎糞吸入10例，其他3例)，好轉(zhuǎn)29例，無效5例(包括臨床死亡1例及病情嚴(yán)重后放棄治療4例)。對(duì)照組痊愈46例(肺炎20例，重度窒息11例，呼吸窘迫9例，胎糞吸入5例，其他1例)，好轉(zhuǎn)19例，無效35例(包括臨床死亡9例及病情嚴(yán)重后放棄治療26例)。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患兒不同原發(fā)病治療后臨床療效比較(n)

表2結(jié)果表明，針對(duì)不同原發(fā)病，觀察組采用珂立蘇治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組采用20%硫酸鎂治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前后兩組患兒在多普勒超聲心動(dòng)圖下測(cè)定肺動(dòng)脈壓力比較 見表3。

表3 治療前后兩組患兒在多普勒超聲心動(dòng)圖下測(cè)定肺動(dòng)脈壓力比較

注：與對(duì)照組比較，at=23.8，P<0.05。

表3結(jié)果表明，治療前兩組患兒肺動(dòng)脈壓力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組肺動(dòng)脈壓力顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 治療前后兩組患兒實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 見表4。

表4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，at=6.565，2.827，P<0.05。

表4結(jié)果表明，治療前兩組患兒實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)pH值、PaO2/FiO2(P>0.05)；治療后觀察組上述指標(biāo)改善情況均好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

PPHN是由多種病因引起，病情嚴(yán)重、治療困難、病死率高的新生兒期疾病。故在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，消除肺動(dòng)脈高壓的原因、早期應(yīng)用血管活性藥以盡快降低肺動(dòng)脈壓力及保持心臟功能，只是搶救成功的關(guān)鍵。其治療是選用理想的肺血管擴(kuò)張劑應(yīng)對(duì)肺血管具有針對(duì)性及肺血管平滑肌有直接作用，并能提高心臟的搏出量[10]。一氧化氮能夠選擇性的擴(kuò)張肺動(dòng)脈，從而降低肺動(dòng)脈壓，進(jìn)而有效緩解改善新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓癥狀，是目前治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的主要選擇藥物。但一氧化氮吸入費(fèi)用高且需要特殊的裝置，盡管療效顯著，卻難以在一般醫(yī)院廣泛開展[11-12]。

PPHN是由多種因素所促成的臨床綜合征，新生兒肺炎、重度窒息、胎糞吸入綜合征、呼吸窘迫綜合征等為主要的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示致PPHN發(fā)病的原發(fā)病有新生兒肺炎77例，重度窒息43例，胎糞吸入綜合征30 例，呼吸窘迫綜合征38例，其他12例，這與已有的研究結(jié)果基本一致[13]。

珂立蘇是從牛肺中提取的肺表面活性劑，它有減少肺泡內(nèi)液體外滲，防止肺水腫、有效降低肺泡表面張力、改善肺順應(yīng)性、防止肺泡萎陷、減輕肺泡上皮細(xì)胞損傷等作用，能夠在短時(shí)間內(nèi)有效改善患兒通氣功能和血?dú)庵笜?biāo)[14]。尤其可適用于胎糞吸入綜合征、重癥肺炎、呼吸窘迫等肺實(shí)質(zhì)疾病引發(fā)的PPHN，因?yàn)樵擃惣膊?huì)產(chǎn)生繼發(fā)性肺泡表面活性物質(zhì)減少。在應(yīng)用呼吸機(jī)的同時(shí)保持肺的最佳擴(kuò)張狀態(tài)及合適的通氣/血流比例也是治療PPHN的關(guān)鍵，而牛肺表面活性能使肺泡均一擴(kuò)張，防止肺泡萎縮，改善通氣/血流比值，從而降低肺血管阻力，因此，該藥的應(yīng)用是可行的[15]。西地那非為選擇性擴(kuò)張肺血管，對(duì)體循環(huán)壓力影響小，避免了非選擇性血管擴(kuò)張劑應(yīng)用后因體循環(huán)壓力降低導(dǎo)致腦血流灌注減少，減少了大腦及其重要臟器血流減少所致的風(fēng)險(xiǎn)。此外，西地那非使用方便、吸收充分、耐受性好，治療PPHN患兒時(shí)不良反應(yīng)輕微[16-17]。在臨床治療PPHN過程中，在應(yīng)用珂立蘇積極治療原發(fā)病的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用適量西地那非，從而減輕患兒肺血循環(huán)壓力，減少肺泡深滲出，從而降低患兒心臟后負(fù)荷的同時(shí)，可有效改善患兒肺部彌散功能，增加血氧濃度，保證各個(gè)臟器的氧供需求。而通過本次研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)PPHN原發(fā)病為肺部疾病的患兒，珂立蘇聯(lián)合西地那非治療效果明顯優(yōu)于其他原發(fā)病所致PPHN患兒。

綜上所述，對(duì)于PPHN患兒而言，珂立蘇聯(lián)合西地那非可提高病情控制效果，促進(jìn)相關(guān)血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)，確保其生命安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).新生兒肺動(dòng)脈高壓診治專家共識(shí)[J].中華兒科雜志,2017,55(3):163-168.

[2] 邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:426.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組,中華兒科雜志編委會(huì)新生兒學(xué)組,杜立中,等.新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓診療常規(guī)(草案)[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2003，6(1):61-62.

[4] 金漢珍,黃德珉,官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:569.

[5] 孫夫強(qiáng),段洋,王林.NO治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓[J].天津醫(yī)藥,2012,40(7):682-684.

[6] 董世霄,劉紅,錢素云.高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓療效評(píng)價(jià)[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012，43(9):700-703.

[7] 陳自勵(lì),李鳳英.新生兒臨床用藥[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:228.

[8] 董孝云,張璋.西地那非聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的療效[J].首都食品與醫(yī)藥,2017,24(12):90-91.

[9] Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al.Inhaled nitric oxide for the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response, multicenter study. The I-NO/PPHN Study Group[J]. Pediatrics，1998，101(3 Pt 1):325-334.

[10]達(dá)志海.硫酸鎂配合酚妥拉明治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓40例臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2009,1(6):507-508.

[11]杜嵐嵐,熊明媚.前列腺素E聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(31):421-422.

[12]楊紅群.前列地爾聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(14):2082-2084.

[13]孟平,李曉艷,賈冬梅.高頻振蕩通氣聯(lián)合西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓療效分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2013,27(1):74-75.4

[14]蘇海波,孫景輝.珂立蘇聯(lián)合鹽酸氨溴索治療新生兒呼吸窘迫綜合征47例療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2014,6(2):167-169.

[15]李正浩,郭潔,劉國志,等.珂立蘇、西地那非聯(lián)合機(jī)械通氣治療重度新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(B),2016,37(4):26-28.

[16]常成,靳鵬,鄭薇,等.野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓時(shí)對(duì)肺血管壁Jagged2/Notch3信號(hào)分子表達(dá)的影響[J].中國病理生理雜志,2015，31(1):12-17.

[17]鄧鋆,張旭,喻珊珊.HIF-1α和HIF-2α在低氧性肺動(dòng)脈高壓中的不同作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2017,33(1):10-13.