陳蕾，顧云峰，詹愛(ài)霞，錢(qián)定良，鄭景偉，鄭美琴

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 瑞安市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 溫州 325200；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 溫州 325027）

胃癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的首位，病死率居惡性腫瘤的前列，早期診斷和治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。胃潰瘍作為一種癌前疾病是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點(diǎn)，經(jīng)久不愈的慢性胃潰瘍癌變率為3.9%～14.0%[1]，但目前尚缺乏有效的公認(rèn)的技術(shù)手段，內(nèi)鏡普查依從性差且費(fèi)用較高，而血清胃蛋白酶原I（pepsinogen I，PG I）、胃蛋白酶原I I（pepsinogen I I，PG I I）和PG I/PG I I比值（ratio of PG I to PG I I，PGR）等血清學(xué)檢測(cè)，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，被稱(chēng)為“血清學(xué)活檢”[2]。本研究以溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院經(jīng)胃鏡檢查并作病理分析患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)PG I、PG I I、PGR檢測(cè)在胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)篩查中的作用，對(duì)胃潰瘍高?；颊叨ㄆ谶M(jìn)行胃鏡檢查以期發(fā)現(xiàn)早期癌變。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月至2017年2月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科因胃部不適就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，性別不限；②經(jīng)胃鏡及病理組織學(xué)確診為淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍和胃癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受胃部手術(shù)的患者，包括內(nèi)鏡下手術(shù)或外科手術(shù)；②有嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全、神經(jīng)病變或精神疾患者；③入組前2周內(nèi)服用影響本研究觀察的藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等。共納入388例患者，其中淺表性胃炎（對(duì)照組）132例，萎縮性胃炎組168例，胃潰瘍組48例，胃癌組40例。納入研究的患者60周歲以上222例，60周歲以下166例，男性246例，女性142例。本研究取得患者的知情同意，并通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查、活檢和病理診斷：入組的研究對(duì)象行胃鏡檢查時(shí)見(jiàn)胃黏膜有異常病變者，對(duì)其病變部位進(jìn)行活檢取材，常規(guī)制備石蠟切片，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師讀片診斷。慢性胃炎的病理診斷采用直觀模擬評(píng)分法，觀察內(nèi)容包括5項(xiàng)組織學(xué)變化和4個(gè)分級(jí)。胃竇和胃體萎縮程度分別取大彎側(cè)和小彎側(cè)的平均值。

1.2.2 血清PG的測(cè)定：血清樣本采集前2周患者停服抑酸藥，前1 d停服胃黏膜保護(hù)劑，空腹8 h后采集血液樣本3 mL，標(biāo)本凝固后分離血清，立即檢測(cè)。血清PG的測(cè)定采用PG I檢測(cè)試劑盒和PG I I檢測(cè)試劑盒[購(gòu)自必歐瀚生物技術(shù)（合肥）有限公司]通過(guò)酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析。以病理組織學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，以淺表性胃炎為對(duì)照組，胃潰瘍組為疾病組，繪制不同血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)判定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同胃黏膜病變患者血清PG比較 與對(duì)照組比，萎縮性胃炎組血清PGR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而PG I、PG I I水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比，胃癌組血清PG I I水平升高，PGR水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比，胃潰瘍組血清PG I、PG I I水平明顯升高，PGR水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與萎縮性胃炎組比較，胃潰瘍組PG I、PG I I水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而PGR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胃潰瘍組血清PG I、PG I I、PGR與胃癌組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ROC曲線評(píng)價(jià)血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃潰瘍的診斷價(jià)值 血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76。PG I、PG I I及PGR 3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，見(jiàn)表2及圖1。

表1 各組間血清PG I、PG I I水平及PGR比較[ M（P25，P75）]

表2 ROC曲線評(píng)價(jià)血清PG I、PG I I、PGR對(duì)胃潰瘍的診斷價(jià)值

圖1 血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合診斷胃潰瘍的ROC曲線

3 討論

臨床隨訪和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，潰瘍邊緣黏膜上皮在反復(fù)炎性刺激和修復(fù)的過(guò)程中時(shí)有不典型增生出現(xiàn)，證實(shí)了慢性胃潰瘍可以癌變[3]。早期胃癌在手術(shù)治療后，5年生存率可達(dá)90%～95%，但在我國(guó)超過(guò)90%的胃癌患者就診時(shí)已達(dá)中晚期，有些患者已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不到20%[4]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低胃癌病死率、提高患者生命質(zhì)量及預(yù)后的關(guān)鍵所在。胃潰瘍作為癌前狀態(tài)是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點(diǎn)。目前最有效的內(nèi)鏡檢查手段依從性差且費(fèi)用較高，而血清學(xué)篩查具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，PG（PG I、PG I I、PGR）、胃泌素-17（G-17）和Hp抗體等血清學(xué)檢測(cè)，在日本、韓國(guó)均已廣泛運(yùn)用于胃癌的早期篩查，被稱(chēng)為“血清學(xué)活檢”[2]。本研究顯示，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著高于對(duì)照組，而PGR水平顯著低于對(duì)照組。

血清PG能間接反映胃黏膜的病理改變。當(dāng)胃黏膜出現(xiàn)炎癥時(shí)，PG和胃酸大量分泌，伴有黏膜毛細(xì)血管通透性增加，致使血液PG I、PG I I水平明顯升高[5]。而當(dāng)胃黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，其中的主細(xì)胞被幽門(mén)腺所取代，PG I合成減少，血清濃度隨之下降，而產(chǎn)生PG I I的細(xì)胞分布較廣，其水平相對(duì)恒定，結(jié)果導(dǎo)致PGR較正常者降低[4-6]。目前廣泛應(yīng)用于萎縮性胃炎及胃癌的輔助診斷及篩查[6-7]，但PG I升高的意義研究較少。同時(shí)，本研究顯示，與對(duì)照組比較，胃癌組PG I I升高，這與以往研究有差異。本研究顯示，PG I、PG I I在胃潰瘍患者中顯著高于對(duì)照組及萎縮性胃炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與胃癌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而胃潰瘍組PGR顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與萎縮性胃炎及胃癌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，可以看出各指標(biāo)均有一定診斷價(jià)值，但診斷價(jià)值不算很高，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)優(yōu)于單一檢測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%。聯(lián)合檢測(cè)PG各項(xiàng)指標(biāo)，有望成為篩查胃潰瘍的指標(biāo)，在胃鏡檢查前篩選出高危人群，降低胃鏡檢查率，并有利于發(fā)現(xiàn)早期癌變，提高患者生存率。

中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)[8-9]指出：PG I和（或）PGR下降對(duì)于萎縮性胃炎具有提示作用，國(guó)內(nèi)高發(fā)區(qū)胃癌篩查采用PG I≤70 μg/L且PGR≤7.0作為萎縮性胃炎及胃癌的高危因素。但朱春平等[10]的研究顯示PG I水平在萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組及胃癌組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果相似。本研究顯示胃癌組PG I水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述共識(shí)及以往大部分報(bào)道[11-14]不同，可能與本研究胃癌患者例數(shù)不足、不同地區(qū)胃癌發(fā)病率及胃癌類(lèi)型差異、種群差異及各研究的不同設(shè)計(jì)等因素有關(guān)，有待收集大批量數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究確證。楊瑞生等[15]報(bào)道PG在鑒別胃癌及胃潰瘍中起重要作用，而本研究中，胃潰瘍組與胃癌組PG I I水平均較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但胃潰瘍組與胃癌組比較，PG I、PG I I水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故PG檢測(cè)僅在一定程度上縮小了胃潰瘍及胃癌高危人群的胃鏡檢查率，仍需胃鏡檢查確診，同時(shí)需進(jìn)一步研究尋找新的血清學(xué)可靠指標(biāo)鑒別診斷，完善“血清活檢”篩查效能。

2007年日本學(xué)者提出PG法（ABC法）評(píng)估胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)度，是目前日本篩選早期胃癌的共識(shí)[16]。在我國(guó)，部分醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展為PG、G-17的檢測(cè)，并運(yùn)用于各種胃黏膜病變的診斷，但結(jié)果似不如日本相關(guān)報(bào)道。在馮慧[17]的研究中，PG及G-17對(duì)萎縮性胃炎診斷的敏感性、特異性也不及國(guó)外相關(guān)報(bào)道，本研究中胃癌組PG I水平較對(duì)照組升高，與以往報(bào)道有差異。MIKI[18]的研究為日本“ABC法”中PG的最佳臨界值的確定提供了依據(jù)，但是其對(duì)萎縮性胃炎的診斷并非病理組織學(xué)檢查，僅是依據(jù)內(nèi)窺鏡檢查。同時(shí)，國(guó)內(nèi)檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫分析方法，而日本為放射免疫分析法，檢測(cè)方法不同，敏感性、檢測(cè)限均有所不同。此外，地域差異、人種差異也可能影響其在中國(guó)的適用性。因此，我們需要對(duì)其最佳臨界值作進(jìn)一步的優(yōu)化。而國(guó)內(nèi)研究基本見(jiàn)于診斷胃癌的最佳臨界值。本研究結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR診斷胃潰瘍的最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76，根據(jù)ROC曲線顯示，各項(xiàng)指標(biāo)均有診斷價(jià)值，且聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)診斷價(jià)值更高?？梢?jiàn)，高PG I及PG I I濃度和低PGR對(duì)胃潰瘍具有提示作用，通過(guò)計(jì)算約登指數(shù)獲悉，聯(lián)合檢測(cè)采用PG I＞165.7 μg/L、PG I I＞19.1 μg/L且PGR＜8.68作為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，約登指數(shù)最大，聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，可作為篩查胃潰瘍的高危因素。

綜上所述，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著升高、PGR明顯降低，對(duì)胃潰瘍的診斷有一定的價(jià)值，適用于胃潰瘍高發(fā)地區(qū)及大規(guī)模人群中胃癌普查、篩選出陽(yáng)性再予以胃鏡檢查等方法進(jìn)一步明確診斷。但本研究數(shù)據(jù)量有限，最佳臨界值的參考價(jià)值有待搜集大樣本、多中心的數(shù)據(jù)加以支持。同時(shí)，本研究為橫斷面研究，缺乏隨訪數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步追蹤研究。

[1] MOUNTFORD R A, BROWN P, SALMON P R, et al. Gastric cancer detection in gastric ulcer disease[J]. Gut, 1980,21(1): 9-17.

[2] PARK C H, KIM E H, JUNG D H, et al. The new modif i ed ABCD method for gastric neoplasm screening[J]. Gastric Cancer, 2016, 19(1): 128-135.

[3] HOPPER A N, STEPHENS M R, LEWIS W G, et al. Relative value of repeat gastric ulcer surveillance gastroscopy in diagnosing gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2006, 9(3):217-222.

[4] 趙縝, 潘惠芬, 曹?chē)?guó)君. 胃蛋白酶原檢測(cè)在非萎縮性胃炎和消化性潰瘍患者中的應(yīng)用[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2016,37(9): 1245-1247.

[5] SHIKATA K, NINOMIYA T, YONEMOTO K, et al. Optimal cutoff value of the serum pepsinogen level for prediction of gastric cancer incidence: the Hisayama Study[J].Scand J Gastroenterol, 2012, 47(6): 669-675.

[6] YOSHIDA T, KATO J, INOUE I, et al. Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer[J]. Int J Cancer, 2014, 134(6):1445-1457.

[7] 陳蕾, 顧云峰, 詹愛(ài)霞, 等. 改良A B C D法在胃癌高危人群中的篩查價(jià)值[J]. 腫瘤, 2017, 37(11): 1209-1217.

[8] 袁媛. 1997-2011年遼寧省莊河地區(qū)胃癌高危人群篩查效果評(píng)估[J]. 中華腫瘤雜志, 2012, 34(7): 538-542.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)(2014年,長(zhǎng)沙)[J]. 中華消化雜志, 2014, 34(7): 433-448.

[10] 朱春平, 趙建業(yè), 申曉軍, 等. 血清胃泌素-17聯(lián)合胃蛋白酶原檢測(cè)對(duì)胃癌診斷價(jià)值的多中心臨床研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2017, 34(1): 19-23.

[11] 李昶. 血清胃蛋白酶原含量在胃病中的診斷價(jià)值[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 16(1): 40-43.

[12] 陳歐, 羊建, 邱雄, 等. 胃黏膜血清檢測(cè)技術(shù)及H p-I g G抗體在萎縮性胃炎、胃癌和功能性消化不良中的診斷價(jià)值[J].中華消化內(nèi)鏡雜志, 2016, 33(7): 471-472.

[13] 茍亞妮. 胃蛋白酶原、幽門(mén)螺桿菌抗體聯(lián)合胃泌素-17在胃癌高發(fā)區(qū)篩查萎縮性胃炎與胃癌的價(jià)值研究[D]. 蘭州:蘭州大學(xué), 2015.

[14] 張正勛, 邱光艷. 聯(lián)合檢測(cè)P G I P G R及G-17在胃癌診斷中的價(jià)值研究[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2017, 33(2): 204-206.

[15] 楊瑞生, 楊文新, 馬芬, 等. 血清胃蛋白酶原的水平在胃潰瘍和胃癌鑒別診斷中的意義[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2012,12(7): 1567.

[16] YOSHIDA T, KATO J, INOUE I, et al. Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer[J]. Int J Cancer, 2014, 134(6):1445-1457.

[17] 馮慧. 上消化道早癌篩查、診斷及其相關(guān)技術(shù)的探索性研究[D]. 合肥: 安徽醫(yī)科大學(xué), 2016.

[18] MIKI K. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-“ABC method”[J]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, 2011, 87(7): 405-414.