鄭麗華　于景來　孫鵬　李洪慶　陳東　于英杰　倪莎 徐明　程燕　馬春光　趙春雨　楊娜　李桂嬌　李娟

目前，對復(fù)治肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案均由一線抗結(jié)核藥物組成，是在初治方案基礎(chǔ)上對一線抗結(jié)核藥物的再次組合，但隨著標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)復(fù)治肺結(jié)核患者療效差異較大，部分復(fù)治肺結(jié)核患者治療效果不理想[1]。復(fù)治肺結(jié)核是耐藥結(jié)核病形成的重要來源之一，科學(xué)有效地對復(fù)治肺結(jié)核患者進(jìn)行治療，是我國結(jié)核病防控工作中的重要內(nèi)容[2]。復(fù)治肺結(jié)核患者由于治療周期長，化療次數(shù)增加，肺部病變復(fù)雜，通常會(huì)導(dǎo)致治療效果較差，長期的抗結(jié)核藥物治療還會(huì)引發(fā)肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等。因此，尋找一種安全有效、低毒的治療方法對復(fù)治肺結(jié)核患者具有重要意義。

近年來，國內(nèi)一些研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)治結(jié)核病可明顯改善患者癥狀，提高治療效果[3-5]。清肺祛癆丸[吉藥制字Z20160050；藥品為吉林省結(jié)核病醫(yī)院院內(nèi)引進(jìn)制劑(專利號(hào)ZL200610017100.0)]為純中藥制劑，具有止血祛瘀、止咳平喘、潤肺化痰、解毒生肌的藥用功效，于2016年通過吉林省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于輔助抗結(jié)核藥物治療。本研究對2017年1—6月間吉林省結(jié)核病醫(yī)院應(yīng)用清肺祛癆丸中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者的資料進(jìn)行了回顧研究，以進(jìn)一步探討中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)治肺結(jié)核患者的臨床療效。

資料和方法

一、研究對象的選擇

1.研究對象：選擇2017年1—6月吉林省結(jié)核病醫(yī)院收治的120例復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者，所有患者均符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；符合國家中醫(yī)藥管理局制定的《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中氣陰兩虛型、陰虛火旺型、肺陰虧虛型、陰陽兩虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。120例患者中，男76例，女44例；年齡20～60歲，平均年齡(46.25±11.06)歲。

2.分組情況：選擇2017年1—6月吉林省結(jié)核病醫(yī)院收治的復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者，根據(jù)治療方法不同，分別通過隨機(jī)數(shù)字表法從采用西藥聯(lián)合清肺祛癆丸進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的患者中抽取60例，作為觀察組；以及從單純采用西藥抗結(jié)核藥物治療的患者中抽取60例，作為對照組。兩組患者年齡和性別的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1　兩組患者年齡、性別的基本情況

注a：兩組患者年齡呈偏態(tài)分布，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較

3.納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者，胸部X線攝影檢查符合肺結(jié)核特征，且符合肺陰虧虛型、陰虛火旺型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型等肺結(jié)核中醫(yī)證候特征的患者。(1)復(fù)治肺結(jié)核患者標(biāo)準(zhǔn)：①初治失敗的患者；②規(guī)律用藥滿療程后痰菌復(fù)陽的患者；③不規(guī)律化療超過1個(gè)月的患者；④慢性排菌者。(2)菌陽肺結(jié)核患者包括涂陽培陽和涂陰培陽肺結(jié)核患者；涂陽肺結(jié)核為符合下列三項(xiàng)之一者：①二份痰標(biāo)本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性；②一份痰標(biāo)本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性，胸部X線攝影檢查符合活動(dòng)性肺結(jié)核表現(xiàn)；③一份痰標(biāo)本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性，并一份痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；培養(yǎng)陽性肺結(jié)核為羅氏培養(yǎng)陽性或分子生物學(xué)培養(yǎng)(分子生物學(xué)培養(yǎng)包括基因檢測技術(shù)和線性探針檢測技術(shù))陽性。(3)X線檢查證實(shí)患者肺內(nèi)存在結(jié)核病變：浸潤、增生、纖維化、有或無空洞。(4)中醫(yī)證候診斷情況：參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]納入符合肺結(jié)核中醫(yī)證候特征的患者：①肺陰虧虛：干咳，痰少黏白，或帶血絲，口干咽燥，舌質(zhì)紅，脈細(xì)帶數(shù)；②陰虛火旺：咳嗆氣急，咯血，痰少黏白或黃，口干咽燥，午后顴紅，潮熱，骨蒸，盜汗，舌紅或絳，苔薄黃或有剝脫，脈弦細(xì)數(shù)；③氣陰兩虛：咳嗽氣短，咳痰清稀，偶有咯血，神疲乏力，自汗盜汗，或食少腹脹，便溏，舌質(zhì)紅嫩，苔薄，脈弱而數(shù)；④陰陽兩虛：咳逆喘息，痰呈泡沫狀或夾血，形寒自汗，聲嘶音啞，形體消瘦，或伴有水腫、腹瀉等癥。舌質(zhì)淡而少津，苔光剝脫，脈微數(shù)或虛大無力。

4.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷，以及并發(fā)內(nèi)分泌紊亂者、血液系統(tǒng)疾病患者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者、精神病患者、惡性腫瘤患者、免疫系統(tǒng)疾病而長期服用免疫抑制劑患者、HIV感染者與AIDS患者、糖尿病患者等；(2)肺結(jié)核并發(fā)其他類型結(jié)核病患者；(3)非結(jié)核分枝桿菌肺病患者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)嗜酒者，飲酒時(shí)間>10年，且每日飲白酒量>100 g；(6)耐藥肺結(jié)核患者；(7)涂陽培陰肺結(jié)核患者。

5. 知情同意：治療前，醫(yī)護(hù)人員向患者詳細(xì)講解治療中可能出現(xiàn)的各種情況和具體用藥情況，取得患者的知情同意；所有患者均簽署知情同意書。本研究獲得吉林省結(jié)核病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(編號(hào)：2016JJHKY008)。

二、研究方法

1.治療方法：(1)對照組：采用2H-R-E-Z-S/6H-R-E；H：異煙肼0.3 g/次，1次/d；R：利福平0.45 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺1.5 g/次，1次/d；S：鏈霉素0.75 g/次，1次/d。(2)觀察組：在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合清肺祛癆丸進(jìn)行治療。清肺祛癆丸藥物成分：三七、川貝母、百合、北沙參、麥冬、紫苑、地黃、金銀花、白芨、蜜百部、當(dāng)歸、黃芪、人參、地骨皮、石韋、款冬花、白茅根、側(cè)柏葉、知母、薏苡仁、黃精、葶藶子、五味子、茯苓、陳皮、玄參；劑型：丸劑(水丸)；規(guī)格：每袋裝7 g；服用方法：2袋/次，3次/d，飯后服用。

2.觀察指標(biāo)：觀察兩組患者臨床癥狀改善情況、臨床治療效果、痰菌陰轉(zhuǎn)率、胸部X線攝影檢查結(jié)果及藥物不良反應(yīng)等指標(biāo)。

3.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)文獻(xiàn)[7]，將臨床療效分為顯效、有效和無效。顯效為患者癥狀基本消失；有效為患者癥狀減輕；無效為癥狀無變化或惡化。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)痰結(jié)核分枝桿菌檢查標(biāo)準(zhǔn)：以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)。(3)胸部X線攝影檢查：以所有病灶相加后所占的肺野數(shù)計(jì)算，分為顯著吸收、吸收、不變及惡化。其中，病灶吸收≥原病灶的1/2，和(或)空洞縮小≥原空洞直徑的1/2為顯著吸收；病灶吸收<原病灶的1/2，和(或)空洞縮小<1/2為吸收；病灶無明顯改變，和(或)空洞基本無變化者為不變；病灶變大或播散，和(或)空洞直徑增大1/2為惡化。吸收率=(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一、兩組患者臨床癥狀的比較

兩組患者均完成了8個(gè)月的治療，治療后咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、乏力、盜汗等臨床癥狀均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P值均<0.05)；且治療后觀察組患者乏力和盜汗的臨床癥狀比率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

二、兩組患者治療效果的比較

兩組患者完成8個(gè)月的療程后，觀察組患者治療有效率為88.3%(53/60)，高于對照組患者的治療有效率(76.7%，46/60)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2　不同臨床癥狀在兩組患者中的發(fā)生情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”；a：為兩組患者治療前后臨床癥狀的比較；b：為治療后兩組患者之間臨床癥狀的比較；c：采用校正的卡方檢驗(yàn)

表3　兩組患者的治療效果比較

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；a：采用秩和檢驗(yàn)對各治療轉(zhuǎn)歸總體情況進(jìn)行比較

三、兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況的比較

兩組患者完成8個(gè)月的療程后，觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率為88.3%，高于對照組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率(76.7%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

四、兩組患者胸部X線攝影改變情況的比較

兩組患者完成8個(gè)月的療程后，觀察組患者病灶及空洞顯著吸收者43例，吸收者12例，吸收率為91.7%，明顯高于對照組(顯著吸收者26例，吸收者21例，吸收率為78.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

五、兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過程中，觀察組患者較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀(7例)，表現(xiàn)為惡心、胃部不適、食欲不振等，將清肺祛癆丸研碎服用后，胃腸道癥狀可減輕或消失；對照組患者胃腸道癥狀10例，經(jīng)對癥治療后癥狀消失。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中，觀察組白細(xì)胞減少3例，血小板減少1例；對照組白細(xì)胞減少5例，血小板減少3例，經(jīng)對癥治療后均恢復(fù)正常。觀察組出現(xiàn)皮疹等過敏癥狀4例，對照組為7例，患者不良反應(yīng)癥狀均較輕，予以及時(shí)治療后均恢復(fù)正常。觀察組與對照組各類不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。

表4　兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值治療前為“構(gòu)成比(%)”，治療后為“陰轉(zhuǎn)率(%)”

表5　兩組患者病灶和空洞吸收情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；吸收率=(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)×100%；a：采用秩和檢驗(yàn)對兩組病灶和空洞吸收總體情況進(jìn)行比較

表6　不良反應(yīng)在兩組患者中的發(fā)生情況

注a：采用校正的χ2檢驗(yàn)

討　　論

耐藥結(jié)核病已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生難題，而復(fù)治肺結(jié)核是耐藥結(jié)核病的重要來源之一。因此，治愈復(fù)治肺結(jié)核患者成為結(jié)核病防治工作的重要議題之一。我國歷代醫(yī)家治療結(jié)核病有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，針對目前耐藥結(jié)核病的治療，中醫(yī)中藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢也越來越得到重視，“十二五”國家科技重大專項(xiàng)科研項(xiàng)目中也將中醫(yī)中藥治療肺結(jié)核列入其中。

一、中醫(yī)治療復(fù)治肺結(jié)核患者的特點(diǎn)

肺結(jié)核相當(dāng)于中醫(yī)“肺癆”范疇[8]，《丹溪心法》[9]強(qiáng)調(diào)其病機(jī)為“蟲盛陰衰”，確立滋陰降火為其治療大法；《醫(yī)學(xué)正傳》[10]明確殺蟲補(bǔ)虛兩大治療原則。本病的病位在肺，患者多發(fā)生咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、盜汗、乏力等癥，故治療應(yīng)以滋陰潤肺、健脾補(bǔ)腎、扶正固本，佐以抗殺癆蟲為原則。

結(jié)核病的感染、發(fā)病及預(yù)后判斷等都與機(jī)體免疫功能息息相關(guān)[8]。因此，宿主免疫反應(yīng)最終決定感染的結(jié)果。西醫(yī)治療通常為單個(gè)有效組分，具有強(qiáng)有力的殺菌性能，但易產(chǎn)生耐藥，而中藥復(fù)方制劑因其多組分、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多效應(yīng)給藥，能夠發(fā)揮綜合治療的作用，但缺點(diǎn)是抗菌作用較弱。若中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)核，可提高臨床治療效果，縮短療程，降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核病可能為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病、難治性結(jié)核病開辟一條有效的脫困途徑[11]。取長補(bǔ)短，治療效果將得到明顯提高。

近年來關(guān)于中藥治療結(jié)核病的報(bào)道逐漸增多[8, 11-14]，歸納中藥的作用，主要有以下幾點(diǎn)。(1)扶正固本：中藥以滋陰養(yǎng)陽、益氣補(bǔ)血之品培元固本，扶正祛邪，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力和免疫功能[15]。因人體感染結(jié)核分枝桿菌后僅在免疫功能低下時(shí)才會(huì)發(fā)病，當(dāng)免疫功能低下時(shí)，人體殘留的結(jié)核分枝桿菌復(fù)燃，是引起肺結(jié)核復(fù)發(fā)的重要原因。所以，對于機(jī)體虧虛易感者，或肺結(jié)核恢復(fù)期的患者，口服中藥進(jìn)行調(diào)理，能夠提高機(jī)體免疫力，對預(yù)防肺結(jié)核的發(fā)生、復(fù)發(fā)都非常重要。方勇等[4]研究發(fā)現(xiàn)，芪甲利肺膠囊輔助治療初治肺結(jié)核患者，尤其是在中醫(yī)證候改善及肺部病灶吸收上有一定的功效；王宏[16]研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者在早期規(guī)則服用抗結(jié)核藥物的同時(shí)口服中藥，可以減輕抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，并增強(qiáng)其療效，縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間，加速結(jié)核病病變吸收及空洞閉合。(2)殺菌抑菌：在辨證施治的前提下，選擇現(xiàn)代藥理研究證實(shí)有抑制結(jié)核分枝桿菌作用的配伍組合，可增強(qiáng)化療藥物的抗結(jié)核分枝桿菌效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理證實(shí)，中藥對結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，以黃芩、黃連、金銀花、百部、車前草、狼毒作為代表，其抑菌殺菌作用，與藥物濃度成正比，并通常作為方中的“君藥”。其余還有白芨、大蒜、白果、功勞葉、葎草、地榆、穿破石、石榴皮、安息香、苦參等[17]。(3)減輕抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)[17]：中藥可滋養(yǎng)肝腎，其中保肝益腎類中藥拮抗、防治化療藥物的不良反應(yīng)(肝損傷、眩暈、耳鳴等)效果較好。如李魯銘[18]報(bào)道，中藥月華丸對預(yù)防抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝炎具有明顯的調(diào)理作用。(4)培土生津：遵循五行學(xué)說生克制化原理，通過健脾胃使津液(營養(yǎng)物質(zhì))充分輸布于肺，肺脈得以濡養(yǎng)，則根本以固，可減輕結(jié)核中毒癥狀[19]。

二、清肺祛癆丸治療復(fù)治肺結(jié)核的機(jī)理

復(fù)治肺結(jié)核患者多為肺陰虧虛型、氣陰兩虛型和陰虛火旺型。清肺祛癆丸采用滋陰潤肺、退熱生津、行氣化痰、治癆殺蟲的純天然植物成分，按中醫(yī)理論祖方提取精華，使其發(fā)揮化瘀止痛、滋陰清熱的功能作用。方中百部潤肺下氣止咳，兼能殺蟲；玄參滋陰降火，清熱散結(jié)；地骨皮涼血除蒸，用于肺癆咳嗽，熱病傷陰，陰虛潮熱，起到下氣止咳，抗癆殺蟲，補(bǔ)虛培元之作用，抗癆的同時(shí)，提高機(jī)體免疫力，為君藥。北沙參養(yǎng)陰清肺，款冬花、紫苑潤肺下氣，止咳化痰，麥冬、百合養(yǎng)陰生津，清肺潤燥，川貝母清熱化痰，散結(jié)消癰，三七、白芨活血化瘀，涼血止血，消腫生肌，五味子補(bǔ)腎水，斂肺氣，白茅根、茯苓清熱利水，健脾寧心，金銀花清熱解毒，疏風(fēng)散寒，側(cè)柏葉、生地黃養(yǎng)陰生津，化痰止咳，知母解毒斂瘡，瀉火除蒸，滋陰潤燥，起滋肺腎之陰，使金水得以相生，為臣藥。佐以石韋宣肺平喘，薏苡仁、葶藶子行水消腫，以滋脾胃化源。使以黃精、黃芪補(bǔ)氣，養(yǎng)陰生陽，健脾潤肺，固表止汗，利水消腫，人參大補(bǔ)元?dú)?，陳皮補(bǔ)脾益肺，培土生津，及當(dāng)歸補(bǔ)血止痛，調(diào)和諸藥。以達(dá)諸藥相合共奏止咳殺蟲，滋陰補(bǔ)肺，活血止血，散瘀生新之效。本方劑參考了《本草匯言》[20]的百部湯，《理虛元鑒》[21]的清金百部湯及百部清金湯，以及《本草綱目》[22]的黃芩湯。

三、清肺祛癆丸治療復(fù)治肺結(jié)核的效果

在本研究中，觀察組患者在化療藥物治療的基礎(chǔ)上加用清肺祛癆丸治療，患者的乏力、盜汗癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)88.3%，高于對照組的76.7%，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍可見觀察組具有較高的痰菌陰轉(zhuǎn)率；觀察組患者的病灶及空洞的吸收率為91.7%，明顯高于對照組的78.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于不良反應(yīng)，雖然兩組患者各類不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組發(fā)生各類不良反應(yīng)例數(shù)均較對照組低。由此可見，在化療藥物治療的基礎(chǔ)上加用清肺祛癆丸治療，可以促進(jìn)患者癥狀的改善，促使患者的病灶及空洞的吸收，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，可以起到輔助治療結(jié)核病的效果。

綜上所述，復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者在化療藥物治療的基礎(chǔ)上加用清肺祛癆丸治療，能夠改善患者的臨床癥狀，加速病灶愈合，從而加快肺功能、組織和空洞的修復(fù)，且能夠在一定程度上降低并發(fā)癥的發(fā)生概率，具有較好的臨床效果。但由于本研究納入的患者例數(shù)較少，觀察時(shí)間尚短，尚需開展進(jìn)一步的研究予以證實(shí)。